非惊厥性癫痫(Nonconvulsive seizure，NCS)指仅有脑电图表现异常和意识障碍，但不伴临床可见惊厥的癫痫^[1]。国际抗癫痫联盟(International League Against Epilepsy，ILAE)将癫痫持续或频繁发作，且发作间期中枢神经系统功能未恢复到基线水平的情况定义为癫痫持续状态^[2]；不伴临床可见惊厥性抽搐的反复或持续发作称为非惊厥性癫痫持续状态(Nonconvulsive status epilepticus，NCSE)^[2]。过去诊断癫痫持续状态的时间标准为30分钟。美国神经重症治疗协会和ILAE分别与2012年和2015年对癫痫持续状态提出了新的定义^{[3, 4]}。新定义中包含持续发作需处理的时间(t1) 和对患者产生永久损害的时间(t2)。在惊厥性癫痫持续状态下，t1为5分钟(全身性发作)或10分钟(局灶性发作)，t2为30分钟。

1 流行病学和病因学

我国尚缺少完整的癫痫发病率统计数据。在美国和欧洲，癫痫每年的新发病例分别约102, 000~152, 000例和111, 000~148, 000例，NCSE的年发病率约为18~61/10万·年^{[5, 6]}。

症状性癫痫是引起癫痫持续状态的最主要原因。在有癫痫病史的患者中，约1/3会进展为失神性癫痫持续状态；约1/3惊厥性全身性癫痫持续状态患者、约6%青年型肌阵挛性癫痫患者、约15%特发性全身性癫痫患者可进展为NCSE。^{[7, 8]}。颅脑创伤患者中，癫痫的发生率大约为16.7%，而在穿通伤患者中可高达50%^[9]。约9%的急性缺血性脑卒中患者会发生NCSE；在昏迷的缺血性脑卒中患者中NCSE的发生率可达20%^{[10, 11]}。神经外科手术后发生NCS的比例约为23%，发生NCSE的比例约为8%^[12]。大约有78%的非感染性脑炎患者会发生癫痫，其中大部分为非惊厥性^[13]。目前已证明一些抗生素可增加系统性癫痫风险，尤其是对合并有肾功能障碍、脑损伤和癫痫的患者使用青霉素、第四代头孢菌素、亚胺培南和环丙沙星时，容易诱发NCSE。

2 临床分类和表现

NCSE最常见的症状是精神状态的改变，这在82%的患者会出现，具体表现为意识混乱(49%)、昏迷(22%)、嗜睡(21%)、记忆缺失(8%)^{[14, 15]}。其他临床表现包括失语、自动症、眼球偏斜、眼球震颤样运动、面部、口周、腹部及肢体的轻微抽动、呼吸抑制等。根据NCSE的表现和发作期脑电图的变化，通常分为四种主要类型(表 1)。

3 脑电监测

持续脑电监测是确诊NCSE的最有效方法。国外报道使用持续脑电监护1小时的情况下，56%的癫痫可以被诊断，持续监测2小时，93%的癫痫可以被诊断，而且这些新诊断的癫痫大多为NCE或NCSE(16)。成人NCSE的脑电图诊断标准见表 2。

欧洲重症医学协会、美国临床神经心理协会等都已经发表指南，建议对神经危重症患者进行连续脑电监测。但常规脑电图由于信息量大，监测所有患者需要耗费大量的时间、人力、物力。现已有脑电图量化工具和癫痫自动识别系统问世。如脑电彩色密度谱阵列以不同彩色显示不同时刻的功率谱线上的功率强度。其优点是在有限的监视屏幕空间最大限度的提供信号特征。振幅整合脑电图是常规脑电图的简化形式。与常规脑电图相比，该技术使用电极少，操作简便，受环境影响小，图形直观，易于判读。

4 治疗

目前NCSE的治疗建议大多建立在有限的临床证据和专家意见上。治疗首要目标是在最短的时间内迅速终止癫痫活动，并保持1~2天的病情稳定。实现这一目标通常需要进行阶梯式的渐进治疗方案，并需要持续脑电监护来评估和确认治疗效果。

一般治疗：维持气道通畅和生命体征平稳。对意识水平下降或脑干反射受损患者应行气管插管和机械通气；对因镇静药或基础疾病引起低血压患者使用血管活性药物；防止褥疮；维持水盐电解质平衡；积极治疗原发病。第一阶段治疗：一旦拟诊NCSE，在5~10分钟内应立即使用一线抗癫痫药物。苯二氮卓类是最常用的一线抗癫痫药。可使用安定5~10mg静脉缓推(最大5mg/分钟)，必要时可追加20mg(总量小于200mg)。也可使用劳拉西泮4~8mg静脉推注或氨硝安定1mg静脉推注。在无静脉通路情况下，可使用咪达唑仑10mg肌注(老年或体重 < 50kg者使用5mg)，必要时10分钟后可重复一次；或安定10mg纳肛(老年或体重 < 50kg者使用5mg)，必要时10分钟后可重复一次^[3]。苯二氮卓类可使63%~73%的癫痫持续状态得到控制。

第二阶段治疗：第一阶段治疗结束后，无论癫痫是否得到控制，均应立即进入第二阶段治疗，使用抗癫痫药以预防癫痫复发：丙戊酸钠30mg/kg缓慢推注(最大剂量3~6mg/分钟)；或苯巴比妥10mg/kg缓慢推注(最大剂量100mg/分钟)；或苯妥英钠18mg/kg缓慢推注(最大剂量50mg/分钟)；或磷苯妥英钠15mg/kg缓慢推注(最大剂量100mg/分钟)；或左乙拉西坦30mg/kg静脉推注大于10分钟^[17]。如果单药治疗效果不理想，可以两药联合治疗。

如果在使用第二阶段药物30分钟后癫痫仍未控制，则病情演变为难治性癫痫持续状态，需要进行第三阶段治疗。可使用戊巴比妥钠、咪唑安定、异丙酚、硫喷妥钠和大剂量苯巴比妥。使用此类药物的目的是实现脑电爆发抑制。此阶段治疗必须由有经验的神经重症或麻醉医师在监护条件下进行。推荐剂量为：丙泊酚2mg/kg缓慢静脉推注或滴注，然后按5~10mg/kg·h持续滴注，根据癫痫波被抑制情况减量至1~3mg/kg·h；硫喷妥钠100~200mg滴注20分钟后加50mg静脉缓慢推注q2~3分，然后以3~5mg/kg·h滴注以维持。不论采用何种药物，在癫痫波发放控制至少12h后才可缓慢减少药物剂量。如再次发现癫痫波发放，则需要重新用麻醉剂。治疗过程中需进行持续脑电监测。

对发作超过24小时的超难治癫痫持续状态，目前尚无特别有效的治疗方法。进入此阶段的患者预后不佳。现有的少量病例报道提示使用苯巴比妥与戊巴比妥治疗超难治癫痫持续状态死亡率为55%^[18]；使用咪达唑仑为主要治疗药物的死亡率为79%^[19]；使用丙泊酚的死亡率为88%^[20]。造成差异的可能原因包括这类患者本身数量不多，且原发病较为复杂，对其开展高级别的循证医学研究存在一定困难。

拉科酰胺和托吡酯作为新一代的广谱抗癫痫药，正日益收到重视。在一项纳入111例顽固性癫痫持续状态患者的研究中，拉科酰胺与其他抗癫痫药物相比治疗的成功率更高^[21]。托吡酯在24小时内和72小时内成功终止癫痫持续状态的比例分别为9%和71%，并且副作用较少^[22]。对于超难治NCSE，在一、二、三线药物均无效且发病超过24小时的情况下，可考虑试用氯胺酮(1~3mg/kg静脉缓慢推注，继以5mg/kg·h维持)。除此之外，也可试用：亚低温治疗(核心体温32℃~35℃，维持1~2天)；硫酸镁2~6g/h静脉滴注，维持血清浓度3.5mmol/L；维生素B6 100~300mg/d天静脉滴注；类固醇激素；手术治疗；生酮饮食等措施。但这些措施的安全性和效果目前尚缺少明确的高级别证据支持。

5 总结和展望

NCS和NCSE多继发于其他急性或慢性基础疾病，临床表现隐匿，在无脑电监护的条件下容易漏诊、误诊。在NICU条件下，推荐对发生不能解释的意识水平下降患者、症状性癫痫发作控制后神经功能状态仍有明显下降者、以及发生过癫痫持续状态患者进行持续脑电监测。

对于NCSE诊断明确的患者，在第一时间进行抗癫痫治疗并终止发作是治疗的最主要目的。在病因明确的条件下，应联合病因治疗。如果发现NCSE患者对一、二线抗癫痫药物不敏感，可考虑使用麻醉药物。但是至今为止，还没有一项针对NCSE的前瞻性随机对照试验，因此大部分治疗仍然是经验性的。因此，开展多中心、前瞻性随机对照研究是当务之急。

自2000年，已有数十种新型抗癫痫药研究正在进行，这些药物被称为第三代抗癫痫药。它们不再仅仅局限于控制发作，而是通过靶向于疾病进程来改变癫痫的进展。这些在研新药的作用靶点和机制包括：腺苷激酶抑制剂、神经类固醇、炎症通路介质、Na⁺/K⁺/Cl^2-转运蛋白抑制剂、大麻二酚受体调节剂、中间代谢调节剂、mTOR抑制剂、神经元5-羟色胺(5-HT)受体调节剂等。随着这些新药的临床试验逐步开展，可以预见他们将可能改变现有的NCSE治疗策略。