2017, Vol. 44扩展功能
文章信息
- 邓裕佳, 卢明, 滕晓华
- 胰岛素样生长因子结合蛋白-2与胶质瘤的研究进展
- 国际神经病学神经外科学杂志, 2017, 44(2): 217-220
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文章历史
收稿日期: 2017-02-10
修回日期: 2017-04-11
胰岛素样生长因子结合蛋白2(insulin-like growth factor binding protein-2，IGFBP-2) 是胰岛素样生长因子结合蛋白家族(insulin-like growth factor binding protein，IGFBP)中的一员，也是在神经系统中含量最多的一员[1]。研究表明，IGFBP-2在胶质瘤患者体液中高表达，并且与胶质瘤的发生发展、转移、恶性程度分级和预后判断密切相关。本文现将IGFBP-2与胶质瘤的关系阐述如下。
1 IGFBP-2的结构和生物学功能胰岛素样生长因子(insulin-like growth factor，IGF)是一种具有广泛生物学功能的细胞因子，在多种细胞的增殖分化、中枢神经系统的生长发育以及肿瘤的发生发展中都有着重要的调节作用。IGFBP家族可以通过与IGF受体结合调控IGF的功能，其中IGFBP-2是已经发现的6种IGFBP之一。IGFBP-2存在于所有脊椎动物中，可以由多种神经组织合成，在胎儿发育时期的脉络丛、脑膜、基板、漏斗板和胶质细胞中处于高表达。出生后，这种蛋白质的水平在胶质细胞中显著减少，但仍在成年人脑脊液中占主导地位，并有报道称其在脑脊液中的含量随着年龄的增加而逐渐增加。研究表明，人的IGFBP-2由289个氨基酸构成，蛋白分子质量为36kDa，由保守的氨基端和羧基端以及中间的不保守连接区组成。氨基端和羧基端富含半胱氨酸并呈球状，普遍认为这种球状结构在形成与IGF高亲和性的分子结构上发挥了重要作用。另外，IGFBP-2的羧基末端包含一个RGD序列(Gly-Arg-Asp)，该序列可以识别并结合整联蛋白，使得IGFBP-2可以不依赖IGF而对细胞进行调控[2]。因此，IGFBP-2既可以通过与IGF受体竞争性结合，调控IGF的生物学功能，还可以作为外分泌蛋白直接参与调控细胞的增殖分化等过程[3]。
2 IGFBP-2与胶质瘤的信号通路IGFBP-2的上调存在于乳腺癌，结肠癌，前列腺癌，淋巴癌等多种肿瘤组织中，而越来越多的研究发现，在胶质瘤形成及发展中，IGFBP-2处于明显的活跃状态，其作为一种重要的调节物质，参与调控胶质瘤细胞的增殖、侵袭、转移及血管生成等多种过程。
2.1 IGFBP-2与IGF依赖/非依赖通路IGF是中枢神经系统重要的生长调控因子，包含IGF-1与IGF-2，两者均可通过IGF-1受体(insulin-like growth factor-1 receptor, IGF-1R)介导发挥作用。大量研究表明，IGFBP-2可以与IGF-1R结合调控IGF系统在胶质瘤进展中的作用。抑制胶质瘤中IGF-1R的表达可以减缓受体中β亚单位中酪氨酸的磷酸化，使得IGF-1R底物中起主要作用的IRS与IGFBP-2结合激活MAPK/Ras-Raf-Erk过程受到阻滞，最终减缓胶质瘤的生长[4]。除了上述IGF依赖通路，IGFBP-2还可以通过非IGF依赖通路产生作用，例如，IGFBP-2可以作为外分泌蛋白与细胞膜受体如α5β1结合影响胶质瘤的生长[5]，其还可以作为转录中间调控因子，调节基质金属蛋白酶2(matrix metalloproteinase-2，MMP-2)、低氧诱导因子-1α(hypoxia-inducible factor-1α, HIF-1α)、p16INK4a等多种基因的转录过程从而影响胶质瘤血管生成及转移等方面[6-8]。
2.2 IGFBP-2与β-catenin信号通路β-catenin信号通路是参与胶质瘤发展及预后的重要信号通路之一，并且β-catenin蛋白在胶质母细胞瘤上的表达明显高于正常脑组织。研究显示IGFBP-2与β-catenin通路协同作用可以调控胶质瘤细胞。在IGFBP-2 C端结构域作用下，β-catenin进核后调节糖原合成酶激酶3β(Glycogen synthase kinase 3β，GSK3β)基因，进而活化β-catenin信号通路，此外，IGFBP-2和β-catenin水平越高，患者的预后越差。但是，目前胶质瘤中的β-catenin如何进核的机制尚不清楚[9]。
2.3 IGFBP-2与PTENPTEN是一种重要的抑癌基因，40%~50%的癌症患者可以发现PTEN的沉默、丢失或突变。目前研究认为PTEN可抑制胶质瘤干细胞(glioma stem cells，GSCs)的干性特征、侵袭能力, 促进GSCs的凋亡, 从而抑制了胶质瘤的进展[10]。鉴于PTEN在胶质瘤中的重要性，人们对识别与之相关的标记物有着相当大的兴趣。有研究通过微阵列分析胶质瘤后发现，IGFBP-2与PTEN联系最为紧密，是PTEN丢失的最佳标记物[29]。此外，IGFBP-2可在细胞水平调控PTEN的表达。IGFBP-2不仅可以通过与IGF-II结合，阻断其促PTEN表达过程，还可以通过与细胞表面整合素受体结合抑制PTEN的表达[11]。
3 IGFBP-2在胶质瘤中的表达及意义胶质瘤是中枢神经系统最常见的原发性肿瘤, 占颅内肿瘤的40%~50%，难以治愈。越来越多的研究认为，IGFBP-2是胶质瘤的致癌基因之一.Jonathan等[12]通过Meta分析发现，在大量被调查人群中，IGFBP-2基因在恶性胶质瘤中扮演了重要的角色。
3.1 IGFBP-2促进胶质瘤的进展促血管生成是肿瘤进展的重要因素。在血管形成过程中，血管生成因子的参与可以提高内皮细胞的增殖，迁移和管腔形成[13]。Godard分析胶质瘤的基因表达谱后观察到IGFBP-2和血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)均与胶质瘤的血管生成相关，通过原位核酸分子杂交检测发现，IGFBP-2与VEGF在胶质瘤周围坏死区域中联合表达，而这也为IGFBP-2参与血管生成提供了新的证据[14]。Azar对胶质母细胞瘤行基因表达分析后，发现瘤体中IGFBP-2的表达上调可以激活一整套基因表达程序，而这其中就包括了VEGF的上调。研究还发现IGFBP-2可以易位到细胞核中，并与VEGF基因的启动子相互作用提高其mRNA的表达，从而促进瘤体中VEGF表达的上调[15]。体内实验也进一步证实了IGFBP-2可以通过诱导VEGF的表达参与胶质瘤血管的形成。此外，IGFBP-2也是黑色素瘤[16]、乳腺癌[17]、结肠癌[18]等肿瘤中促血管生成的关键因素。
侵袭和转移是恶性肿瘤的基本属性之一, 也是导致肿瘤患者病情恶化及死亡的重要原因之一[16]。细胞外基质(Extracellular matrix，ECM)由细胞基底膜和基质组成，包含胶原蛋白、蛋白聚糖、弹性蛋白、细胞外基质糖蛋白等，研究证明ECM降解与恶性肿瘤的侵袭和转移过程密切相关。Verma的研究发现IGFBP-2可以激活MMP，而活化的MMP能重构并降解ECM中的大多数蛋白，导致细胞基底膜和基质降解, 使肿瘤细胞沿基底膜缺损和基质空隙向周围生长[19]。此外，还有报道发现IGFBP-2过表达后能提高胶质瘤中MMP-2基因的转录水平，导致胶质瘤侵袭性增加[8]。但文中指出，胶质瘤细胞核中未发现IGFBP-2，因而推断IGFBP-2并未直接参与MMP-2的转录过程。Azar和他的同事在研究神经母细胞瘤中却有着不同的结果，他们发现在IGFBP-2过表达的神经母细胞瘤中，MMP-2和MMP-11的表达显著上调，并且这种上调是通过细胞核信号转导实现的[15]。因此，IGFBP-2可以通过核内外两种信号转导方式调节MMP的表达，从而影响肿瘤细胞的侵袭和转移[20]。IGFBP-2还可以直接作用于胶质瘤细胞并影响其侵袭和增殖能力。HAN的研究发现，敲除IGFBP-2后，胶质瘤细胞的侵袭能力明显减弱，而过表达IGFBP-2可以明显增强其侵袭能力。不仅上述内源性IGFBP-2可以影响胶质瘤的侵袭，外源性IGFBP-2也可以增强其侵袭并促进其增殖。有实验使用不同浓度外源性IGFBP-2诱导人胶质瘤细胞，发现随IGFBP-2浓度的增加，胶质瘤细胞的增殖能力和生长活性随之增加，与浓度呈正相关关系[30]。此外，IGFBP-2还能限制CCND1, CDC2, CDK4和CCNE1等周期抑制基因的转录和表达，从而加快GSCs的细胞周期，促进GSCs的增殖和存活[31]。
3.2 IGFBP-2水平与胶质瘤恶性程度分级、复发检测及预后判断各级胶质瘤患者的血浆和肿瘤组织中均可检测到IGFBP-2，并随着胶质瘤恶性程度的增加，IGFBP-2的表达水平也随之增加。越来越多的研究指出低分化胶质瘤患者血浆中IGFBP-2浓度远远高于高分化胶质瘤患者和正常人[21]。此外，ding等人通过酶联免疫吸附测定法发现，胶质瘤患者血清IGFBP-2浓度显著高于脑膜瘤患者，并且随着胶质瘤WHO分级的增加，血清IGFBP-2浓度也逐步递增[22]。IGFBP-2不仅参与胶质瘤的生长，其还与胶质瘤患者的复发和预后紧密相关[9]。有报道称早期胶质瘤患者肿瘤组织和血浆IGFBP-2水平已经明显升高，并且瘤体中IGFBP-2表达高的患者复发期和总生存期均明显缩短。最近还有研究表明，瘤体中IGFBP-2是目前可以预测IDH变异型胶质瘤预后的唯一指标[23]，并且是WHO II级到IV级胶质瘤预后不良的关键标志物[24]。周开甲[25]通过分析82例胶质瘤患者手术及放化疗前后血浆IGFBP-2水平，发现经过手术、放疗、化疗综合治疗后未复发者血浆IGFBP-2下降, 而复发后升高。因此血浆及肿瘤组织中IGFBP-2水平异常增高，可作为胶质瘤诊断的一个重要标志物，并具有判断胶质瘤细胞分化程度及监测复发等重要的临床参考价值。
3.3 针对IGFBP-2的胶质瘤治疗策略Lynette认为IGFBP-2不仅是导致胶质瘤恶化的因子之一，其还是保持胶质瘤生存的因子之一，单独抑制IGFBP-2活性可对胶质瘤的发展起到明显的限制作用[26]。相似的，另一项研究通过使用miR-204-3p干预胶质瘤中IGFBP-2表达，发现IGFBP-2表达减少是胶质瘤细胞凋亡的重要过程之一[27]。此外，IGFBP-2与整合素和金属蛋白酶与血小板1(ADAMT1) 均和胶质瘤的恶性程度相关，ADAMTS1对IGF-II调控下的IGF-1R参与的磷酸化和细胞迁移有重要作用，提示IGFBP-2与ADAMTS1的相互作用，可能为胶质瘤的治疗提供了帮助[28]。
4 展望与存在的问题虽然对IGFBP-2的研究取得了许多进展，但仍有几个亟待解决的问题：IGFBP-2在胶质瘤发生发展中的意义有多大、IGFBP-2作用的信号通路是什么及IGFBP-2的临床应用价值有多大。目前，关于IGFBP-2在胶质瘤各个方面中的起到作用还在研究中，但IGFBP-2与胶质瘤的密切联系使其成为胶质瘤研究中的热点。
综上所述, 我们可以看到IGFBP-2功能复杂多样，其在多种胶质瘤的恶性程度分析、诊断及预后判断中具有一定的价值和作用，所以我们有理由相信IGFBP-2是未来治疗胶质瘤的候选靶点之一，我们也期待随着研究的深入，对于IGFBP-2的功能、作用机制及其临床应用价值的了解更为全面。
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