阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease, AD)是最常见的痴呆类型，包括早发型AD(early-onset AD, EOAD)和散发型或者晚发型AD(late-onset AD, LOAD)。仅有一小部分AD患者属于EOAD，而95%的AD患者属于LOAD^{[1, 2]}。EOAD的病理机制包括β-淀粉样蛋白(amyloid β, Aβ)生成增多和Aβ清除障碍^{[3, 4]}，而LOAD仅有Aβ清除障碍^[4]。故恢复机体Aβ清除功能可能成为治疗AD的有效策略。

1 Aβ的生成

Aβ来源于一种名为淀粉样前体蛋白(amyloid precursor protein, APP)的跨膜蛋白^[5]。在非病理状态下，APP由α-分泌酶切割，残留的羧基端片段由γ-分泌酶切割，这种切割途径不会产生Aβ，切割的产物也不会发生聚集^[6]。若APP首先被β-分泌酶1(β-secretase 1, BACE1) 切割，然后再被γ-分泌酶切割则会产生可溶的Aβ单体。最常见的可溶性Aβ单体有Aβ_1-40、Aβ_1-38和Aβ_1-42^[7]。Aβ_1-40更易沉积于脉管系统，导致淀粉样脑血管病(cerebral amyloid angiopathy, CAA)。Aβ_}较其他Aβ单体既不易沉积在血管系统，也不易沉积在脑内。Aβ_1-42较Aβ_1-40疏水性更高，更易形成不溶于水的多聚体。Aβ_1-42在酸性环境中容易形成难清除的寡聚物。Aβ沉积，尤其是Aβ_1-42寡聚体具有较强的神经毒性，可导致神经元死亡。

2 Aβ的清除 2.1 Aβ的降解清除

细胞内Aβ可被神经元内泛素蛋白酶、溶酶体组织蛋白酶、胰岛素降解酶和胰岛素降解。细胞外的Aβ也能被一些蛋白酶降解，如脑啡肽酶(降解单体Aβ_1-40、Aβ_1-42和Aβ寡聚物)、基质金属蛋白酶2、基质金属蛋白酶3、基质金属蛋白酶9、谷氨酸羧肽酶II、内皮素转换酶、组织纤溶酶原激活剂、纤溶酶、血管紧张素转化酶和胰岛素降解酶^[8]。此外，细胞外Aβ还能通过胶质吞噬作用清除，特别是脑组织间液中的Aβ能够被小胶质细胞和星型胶质细胞摄取，同时血管周围的Aβ能够被血管平滑肌细胞、巨噬细胞和星型胶质细胞降解^[9]。降解清除Aβ的过程受到以下4个因素的影响：酶的表达和活性、配体亲和力和竞争力、细胞对Aβ的摄取能力及细胞内蛋白降解通路的正常运行。

2.2 Aβ通过血脑屏障清除 2.2.1 Aβ在血脑屏障上的转运机制

Aβ能从间质间隙通过血脑屏障(blood brain barrier, BBB)转运到血液中，反之亦然。尤其是局部可溶性Aβ能够通过LDL受体家族成员，如LRP1和ATP-结合匣式转运子(ATP-binding cassette transporters, ABC transporters)从组织间隙转运到脑实质^{[10, 11]}。一些研究显示LRP1是Aβ通过BBB转运出脑的主要转运体，但也有研究认为它的转运效率非常低^{[12, 13]}。主要负责Aβ转运出脑的ABC转运体是ABCB1，它能直接将Aβ运输到循环系统。ABCA1位于脑血管内皮细胞与血液相接触的细胞膜管腔侧，它不能直接结合Aβ，但能通过载脂蛋白E(apolipoprotein E, ApoE)依赖途径调节Aβ的清除^[14]。尽管有研究认为ABCA1能够诱导ApoE的脂化，促进血管周围ApoE与Aβ结合，从而易化Aβ被LRP1或ABCB1转运的过程^[15]，但是管腔ABCA1调节Aβ清除的具体机制仍不清楚。此外，α2-巨球蛋白(α2-macroglobulin, α2M)以及LDLR-相关蛋白2(LDLR-related protein 2, LRP2) 与丛生蛋白形成的复合物ApoJ也参与调控Aβ在BBB上清除的过程^{[10, 11]}。游离的Aβ能够通过晚期糖化终产物特异性受体(advanced glycosylation end product-specific receptor, RAGE)从循环系统进入到脑组织间隙^{[11, 16]}。可溶性的转运体如可溶性的RAGE、抗Aβ-IgG、血清淀粉样蛋白P组件和可溶性LRP(sLRP)能够结合血浆中70%~90%的Aβ，这些转运体与RAGE竞争性结合Aβ，从而阻止Aβ转运入脑^[17]。

2.2.2 影响Aβ通过BBB清除的因素

Aβ通过BBB清除的过程受转运体的表达和活性、配体亲和力和竞争力，以及血管完整性的影响。在AD中，介导Aβ从中枢转运到外周血的转运体LRP1和ABCB1的表达降低^[18]，同时介导Aβ从外周血转运到中枢的转运体RAGE的表达增高^[19]。AD伴随的氧化损伤会使sLRP与Aβ的结合力下降，潜在地易化了Aβ通过RAGE进入脑组织间隙的过程^[19]。AD脑内的炎症反应，能使脑内环境偏酸性从而影响配体结合力，促进tau蛋白的高度磷酸化并诱导Aβ构象变化导致其清除障碍^[20]。ApoE是胆固醇转运体，能够与Aβ竞争结合LRP1。AD最强的遗传风险基因是APOE*ε4(APOE*ε4>APOE*ε3>APOE*ε2) ^[21]。ApoE4与其他ApoE亚型相比其调节Aβ清除的效率最低且抗氧化活性差，它能通过调节与周细胞亲环蛋白A相关的促炎通路介导BBB的损伤。

2.3 脑间质液泵流清除

脑内的Aβ可以经非特异性脑间质液(interstitial fluid, ,ISF)泵流到脑脊液(cerebrospinal fluid, CSF)后进入血液清除。以下内容将分述脑内血管周围Aβ通过血管周排出系统和胶质淋巴通路清除的过程。

2.3.1 血管周围排除系统

在AD和脑淀粉样血管病(cerebral amyloid angiopathy, CAA)中，血管周围Aβ清除受损。目前已知影响Aβ血管周围清除的因素有APOE*ε4、免疫复合物沉积、动脉年龄和动脉搏动。ApoE4的表达与血管周围Aβ清除效率降低及免疫复合物沉积密切相关^[22]。血管周围Aβ清除效率随着动脉年龄增大而降低，这种变化不仅与内稳态下降和脑内可溶性Aβ水平升高有关，而且与Aβ在动脉壁的沉积有关，这增加了脑出血的风险^[23]。Aβ免疫治疗的一个重要的并发症是Aβ斑块增溶后，Aβ溶解进入血管周围排出系统，这一过程反而会加重CAA。另外，动脉搏动可能推动血管周围脑组织间液中的溶质排除，而与年龄相关的动脉粥样硬化会引起血管形态学变化从而导致血管周围排除系统受损^[24]。

2.3.2 胶质淋巴清除通路

近期的小鼠研究提示水通道蛋白4(aquaporin, AQP4) 依赖的胶质淋巴通路在清除脑组织间隙中可溶性Aβ的过程中起到重要作用。在小鼠中，Aβ由血管周排除系统清除，但与野生型小鼠相比，AQP4基因敲除小鼠Aβ清除率降低了55%~65%^{[25, 26]}。而且，与年轻鼠相比，老年鼠的胶质淋巴清除效率降低了40%^[27]，提示老年期胶质淋巴排除系统受损，这也揭示了高龄是迟发型AD发病的主要危险因素。

影响胶质淋巴系统脑组织间液溶质清除的因素有分子的大小、动脉搏动、AQP4的表达和分布以及睡眠。在小鼠蛛网膜下腔注射荧光示踪物后，结果显示大分子的荧光示踪物进入脑实质的速度较小分子示踪物要慢，且血管周围可溶性Aβ能够通过20 nm的星型胶质细胞终足间隙^[25]。动脉搏动对血管周围间质液循环和CSF到脑实质的泵流起到重要作用^[28]。由于动脉搏动减少导致胶质淋巴瘀滞，富含Aβ的CSF再循环到血管周围，可被血管平滑肌摄取^[29]。这也是Aβ易聚集在血管周围空间的可能机制，且Aβ在血管周围聚集能导致血管周清除通路阻滞，进一步降低胶质淋巴清除效率^[30]。在AQP4基因敲除小鼠中，脑实质中的物质清除率降低了70%，而Aβ清除率降低了55%~65%^{[25, 26]}。体外培养的小鼠皮质星型胶质细胞经Aβ_1-42处理后AQP4的表达降低，提示在AD中AQP4的表达降低，这一改变能够进一步加速Aβ_1-42聚集形成斑块沉积^[31]。急性脑损伤(traumatic brain injury, TBI)，是AD发病的危险因素之一，TBI伴随反应性胶质增生^[31]。在TBI初期，AQP4的表达增加，但是后期AQP4的表达部位由血管周围终足变为星型胶质细胞胞体，导致AQP4介导的Aβ清除作用减低^[32]。

小鼠在睡眠状态下Aβ的清除速率是觉醒状态的两倍^[33]。这是由于睡眠状态下星型胶质细胞受到肾上腺素能信号从而改变其细胞体积，使细胞外空间增大60%，从而使Aβ的清除增加。并且这个过程受睡眠本身调控，而不受昼夜节律的影响，所以在正常睡眠或麻醉环境下Aβ的清除速率均增加。近期的研究显示，睡眠中Aβ的清除60%是通过BBB的转运清除，40%是通过胶质淋巴系统加速ISF到CSF的流动而清除，Aβ的细胞内降解非常少^[33]。研究认为，在睡眠过程中胶质淋巴系统能够使Aβ加速流向BBB。因此，睡眠能够间接或直接加快BBB转运Aβ的速率。这些研究也解释了为什么睡眠障碍增加AD的患病风险^[34]。

2.4 脑脊液吸收清除

循环于CSF中的Aβ能够通过蛛网膜绒毛和血液脑脊液屏障(blood-cerebrospinal fluid barrier，BCSFB)吸收进入循环系统，或者通过血管周围和神经周围间隙亦或脑膜淋巴管进入淋巴系统。

CSF通过吸收清除Aβ依赖于CSF的生成，BCSFB的完整性及转运体、蛛网膜绒毛阻力及淋巴吸收CSF的效率。在老龄和AD大脑中脉络丛产生的CSF减少，且通过AQP1水通道分泌到脑室的CSF减少。在AD中，脉络丛的结构会发生变化，如钙化、纤维化及Aβ沉积，这些都导致CSF生成受阻。其次，这些结构变化影响了BCSFB的完整性，导致Aβ清除减少。许多在BBB表达的Aβ转运体也在BCSFB表达，包括LRP1、LRP2、ABCB1和RAGE。但BCSFB上的Aβ转运体随年龄表达的变化与这些转运体在BBB上的表达变化相反，这可能是BCSFB补偿了随年龄增长而导致的BBB转运体功能受损^[11]。在AD中蛛网膜绒毛的CSF外流抵抗增加，这个抵抗力增大的机制与正常压力性脑积水类似，这是由于蛛网膜绒毛部的Aβ沉积和纤维化导致CSF流出减少，同时也降低了CSF对Aβ的吸收。淋巴对Aβ的吸收随着年龄增加而减少，这也是LOAD的风险因素。与之相反，在EOAD中Aβ产生增多会引起淋巴系统对Aβ的吸收增多。在AD转基因模型小鼠中，Aβ在颈腋淋巴结的水平和在脑内的水平均增加^[35]。

综上所述，Aβ的清除途径包括：酶解途径、细胞摄取清除途径、BBB转运途径、脑组织间液泵流途径、CSF重吸收途径及淋巴系统清除途径。目前大部分研究认为细胞外Aβ主要通过BBB转运清除，但是近期研究发现胶质淋巴通路也是细胞外Aβ清除的重要途径。随着脑膜淋巴管的发现，更多的Aβ清除学说被提出。由于Aβ沉积较AD临床症状出现早数年甚至数十年，因此Aβ清除途径的研究将对AD治疗策略的研究提供更有力的依据。