胶质母细胞瘤 (glioblastoma multiform, GBM) 是最常见的颅内原发恶性肿瘤，其发病率随着年龄增长逐渐上升。年龄大于65岁的老年人占到GBM患者的一半，且呈逐渐上升的趋势。由于功能状态差、合并症多、对放化疗的耐受性差等原因，老年GBM患者的预后极差，中位生存期仅为6个月^[1]。长期以来，对于老年GBM的治疗没有达成一个普遍的共识，且治疗偏于保守。近年来，神经肿瘤研究者针对这个特殊的群体进行了一系列的研究。本文对老年GBM治疗方面的研究进展进行综述。

1 老年GBM的治疗方法 1.1 手术

最大范围安全切除肿瘤能显著提高年轻GBM患者的预后，而对于老年患者，由于身体条件差、术后并发症多、总体生存期较短，手术切除范围存在较大争议。近年来，不断有研究表明年龄不应作为决定手术切除范围的唯一因素，安全范围内尽可能切除肿瘤能给老年GBM患者带来更好的预后^[2]。Almenawer等^[3]通过收集1970年至2014年发表的相关文献进行Meta分析，比较单纯活检、部分切除及全切除对老年GBM患者生存期及功能状态的影响。结果发现：老年GBM患者在安全范围内最大程度切除肿瘤是有益的，肿瘤全切除患者的总体生存期 (overall survival, OS)、无进展生存期 (progression free survival, PFS) 以及术后神经功能的恢复均比单纯活检或部分切除要好。

然而，如何把握老年GBM患者的手术指征是临床上的一个热点问题。约翰霍普金斯大学的Chaichana等^[4]通过对129例手术的老年GBM患者进行长期随访，并进行多因素回归分析，结果发现：术前Karnofsky功能状态评分 (Karnofsky Performance Status, KPS) < 80分、慢性阻塞性肺病、运动功能障碍、语言功能障碍、认知功能障碍以及肿瘤直径大于4cm的患者接受手术治疗后，对生存获益明显减少。将上述不利条件列为危险因素，具有1项以下危险因素的患者术后OS可达9.2个月，具有2~3项危险因素的患者术后OS为5.5个月，而具有上述4~6个危险因素的患者术后OS仅有4.4个月。研究建议，具有2个以上危险因素的患者可考虑仅行活检术。

1.2 放射治疗

手术后放射治疗是成年GBM的重要治疗方法，但是老年GBM患者能否耐受放疗的毒副作用，以及放疗能否延长患者的生存期是临床医生需要考虑的重要问题。2005年法国Keime-Guibert等^[5]开展的一项多中心随机对照研究证实了放疗在老年GBM治疗中的地位，该研究纳入了81名70岁以上且KPS > 70的GBM患者，随机分为两组，放疗组接受总剂量为50.4 Gy每次分割1.8 Gy的放疗和支持对症治疗，对照组仅接受支持对症治疗。放疗组和对照组的OS分别为29.1周和16.9周，放疗能显著延长老年GBM患者的OS。同时，放疗并未带来严重的毒副作用，对患者的认知功能和生活质量也无明显的影响。该项研究证明了老年GBM患者接受放疗具有较好的耐受性和有效性。

考虑到老年GBM患者对放疗的耐受性较差和多有活动不便，标准的6周的放疗 (60 Gy/30f) 对于老年患者来说是一个沉重的负担。因此，放射治疗学家们试图采用短程低分割疗法以减少患者的放疗时间。加拿大Roa等^[6]开展了一项前瞻性的随机对照临床研究，比较短程低分割放疗和标准疗程放疗在老年GBM患者中的疗效。100例60岁以上的GBM患者术后随机接受短程低分割放疗 (40 Gy/15f) 和标准放疗 (60 Gy/30f)。结果发现，短程低分割放疗组和标准放疗组的OS无明显差异 (5.6个月和5.1个月)，短程低分割放疗能达到标准放疗同样的治疗效果。目前，老年GBM患者放疗的剂量和疗程无统一的标准，但由于短程低分割放疗的毒副作用更小，更多的学者倾向于采用短程低分割放疗方案。

1.3 替莫唑胺化疗

替莫唑胺 (temozolomide，TMZ) 辅助化疗使成人GBM的OS由12.1个月提高到14.6个月。然而，大部分关于TMZ治疗GBM的临床试验将老年GBM患者排除在外^[7]。第一个专门评价TMZ治疗老年GBM的临床研究是由Chinot等^[8]于2004年完成的，该项单中心Ⅱ期临床试验采用TMZ单药方案治疗70岁以上的老年GBM患者，结果显示：OS和PFS分别为6.4个月和5.0个月，严重毒性反应的发生率小于10%。研究表明TMZ治疗对于老年GBM患者是安全有效的。Gallego等^[9]开展了另一项评价TMZ治疗KPS评分较低的 (KPS < 70) 老年GBM疗效的Ⅱ期临床试验。该研究纳入了70例老年GBM患者，接受TMZ单药治疗。结果发现：70例患者的OS和PFS分别为25周和16周，严重的血液系统毒性反应发生率为13%。TMZ单药治疗对KPS评分低的老年GBM患者仍有较好的疗效和较低的毒副作用。该研究还发现，O⁶-甲基鸟嘌呤-DNA-甲基转移酶 (O⁶-methylguanine-DNA methyltransferase，MGMT) 启动子甲基化的老年GBM患者从TMZ治疗中生存获益更明显，MGMT启动子甲基化在老年GBM患者中能预测患者能否从TMZ治疗中获益。

1.4 放疗联合TMZ化疗

TMZ化疗联合放疗 (Stupp方案) 是65岁以下GBM患者的标准治疗方案。老年GBM患者能否耐受TMZ化疗联合放疗，以及能否从该治疗方案中获益，有学者就此问题进行了相关的研究。Minniti等^[10]进行了一项前瞻性的单中心非对照研究，观察Stupp方案治疗老年GBM患者 ( > 70岁，KPS≥70) 的疗效，32例患者入选，OS和PFS分别达到10.6个月和7.0个月，然而，神经系统毒性和严重的血液系统毒性发生率分别高达40%和28%。Minniti等^[11]同期还进行了一项评估低分割放疗 (40 Gy/15f) 联合TMZ治疗老年GBM患者的疗效，43例接受治疗的老年GBM患者 ( > 70岁，KPS≥70) OS和PFS分别为9.3个月和6.3个月，严重的血液系统毒性发生率为28%。之后，Minniti团队又对127例接受低分割放疗联合TMZ治疗或标准放疗联合TMZ治疗的老年GBM患者 ( > 65岁) 进行回顾性分析，结果发现：低分割放疗联合TMZ和标准放疗联合TMZ的疗效相当，但低分割放疗联合TMZ方案毒副作用更小^[12]。以上三项研究表明低分割放疗联合TMZ或标准放疗联合TMZ均可延长KPS评分较高的老年GBM患者的生存期，且低分割放疗联合TMZ方案毒副作用较小。但是，这三项研究均为单中心的非随机对照研究。一些回顾性研究和Meta分析也表明放化疗联合治疗能使老年GBM患者生存受益，尤其对于那些没有合并症以及具有良好预后因素 (广泛切除或者KPS评分高) 的患者。但是，研究中接受联合治疗的患者也出现更多治疗相关的神经系统和血液系统毒性反应^{[13, 14]}。

为进一步明确TMZ联合放疗对老年GBM患者的疗效，EORTC和NCIC进行了一项多中心的随机对照Ⅲ期临床试验 (LBA2研究)。结果由加拿大多伦多大学的Perry教授于2016年ASCO大会发布^[15]。研究共入组562例新诊断的GBM患者，入组患者年龄≥65岁，中位年龄73岁。入组患者按1 :1随机分配至放疗组和联合组，分别接受短程低分割放疗 (40 Gy/15f) 或短程低分割放疗 (40 Gy/15f) 同步TMZ化疗+辅助TMZ化疗。结果显示：与放疗组相比，联合组OS (9.3个月vs 7.6个月) 和PFS (5.3个月vs 3.9个月) 均显著延长。462例患者肿瘤样本进行了MGMT分析，对于165例伴有MGMT启动子甲基化的患者，联合组和放疗组OS分别为13.5个月和7.7个月。对于189例不伴有MGMT启动子甲基化的患者，联合组和放疗组OS分别为10.0个月和7.9个月。研究还应用QLQC30和BN20量表对生活质量进行了分析，结果显示两治疗组之间无显著差异。毒副反应方面，联合治疗组在恶心、呕吐、便秘等方面更明显。该研究为老年GBM患者采用TMZ联合放疗提供了较高级别循证医学证据，首次证实了TMZ联合放疗可显著改善老年GBM患者生存，且证实了该联合方案在伴有MGMT启动子甲基化的患者中疗效更加明显。

2 老年GBM患者不同治疗方法之间的比较

对于老年GBM患者，放疗和化疗之间如何选择，目前有两项多中心随机对照的Ⅲ期临床试验对该问题进行了探讨。瑞典Malmstrom等^[16]完成的Nordic研究纳入60岁以上GBM患者，291例患者随机分成三组：TMZ标准方案组、低分割放疗组 (34 Gy/10f)、以及标准放疗组 (60 Gy/30f)。三组的OS分别为8.3个月、7.5个月和6.0个月。TMZ标准方案组与标准放疗组存在显著性差异，但TMZ标准方案组与低分割放疗组没有明显差别。MGMT启动子甲基化的患者接受TMZ治疗能显著延长生存期，OS达到9.7个月。对年龄70岁以上的亚组进行分析发现，选择TMZ标准方案治疗或者低分割放疗的生存期明显长于接受标准放疗的患者。德国神经肿瘤工作组完成的NOA-08临床试验纳入了373名65岁以上，KPS > 60的老年GBM患者，将他们随机分为两组，分别接受标准放疗 (60 Gy/30f) 或者TMZ增强密度方案 (100 mg/m²/d，7 day on/ 7 day off) 的治疗。放疗组和TMZ增强组的OS分别为9.6个月和8.6个月，研究发现TMZ增强密度组总体生存期并不比放疗组差，但副反应发生率稍高。相比较放疗组的患者，MGMT启动子甲基化的患者接受TMZ治疗的PFS明显延长，而非甲基化的患者正好相反。该研究得出的结论为：MGMT甲基化的患者选择TMZ能更多获益，而MGMT非甲基化的患者选择放疗将会更多获益^[17]。

结合以上两项研究及LBA2研究的结果，能够为老年GBM患者治疗方案的选择提供一定的参考。MGMT启动子甲基化状态对于老年患者的治疗选择具有重要的预测作用。对于MGMT启动子甲基化的患者，优先选择替莫唑胺化疗，其中一般状态较好的，可考虑行TMZ化疗联合低分割放疗。对于MGMT启动子非甲基化的患者，优先选择低分割放疗。如果未进行MGMT启动子甲基化的检测，可选择TMZ化疗、低分割放疗或TMZ化疗联合低分割放疗。

3 老年GBM治疗面临的挑战 3.1 年龄界定的标准不统一

目前对于老年患者的界定没有统一的标准，WHO规定：60~74岁为低龄老年人，75~89岁为老年人，90岁及以上为高龄老年人。美国国立综合癌症网络 (National Comprehensive Cancer Network，NCCN) 将65~75岁界定为低龄老年人，76~85岁为老年人，85岁以上为高龄老年人。在胶质瘤的研究中，不同的研究定义老年患者的年龄不尽相同，大部分的研究将老年的年龄分界定为70岁以上^{[5, 6, 8, 10]}，也有研究将老年的年龄界定为65岁或60岁^{[12, 16, 17]}。

3.2 缺乏有指导意义的治疗前评估方案

如何具体评估患者应该接受支持对症治疗或单一放化疗，还是可以从放疗联合化疗中获益，是制定老年GBM患者治疗策略面临的一个具有挑战性的问题。年龄、一般状况、合并症等是影响老年GBM患者对治疗的耐受性及预后的重要因素，对治疗方案的选择有重要的参考价值^{[18, 19]}。目前，大部分研究将患者的一般状态作为选择治疗方案的重要因素，以KPS或美国东部肿瘤协作组 (Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG) 体力状态评分作为参考。然而，不同的研究之间没有达成统一的标准，同时，单纯以一般状态作为选择治疗方案的依据具有很大的片面性^[20-22]。

在现有的研究中，缺乏普遍认可的治疗前评估方案。老年综合评估 (comprehensive geriatric assessment，CGA) 是由英国学者Warren于上世纪30年代末首先提出的，其使用特定的工具对包括躯体健康，所患疾病情况、精神心理、营养状况、认知水平，社会经济资源以及环境资源等一切可能影响老年人总体健康水平和疾病转归的因素进行多维度的分析总结，成为老年健康管理的重要手段。诸多研究证实了CGA在预测老年肿瘤患者生存、生活质量及治疗耐受性等方面的重要应用价值，已经应用于多种肿瘤的治疗前评估，CGA指导确定的干预手段可能会减少老年肿瘤的发病率和死亡率^{[23, 24]}。但在胶质瘤中还未进行这方面的研究，在未来的研究中，可尝试将CGA应用于老年GBM治疗前的综合评估，同时结合胶质瘤本身的特点，制定出具有指导意义的治疗前评估方案。

4 结语

对于老年GBM这个特殊群体的治疗方案，仍有很多问题需要通过大宗的前瞻性的随机对照研究来明确。在临床工作中，面对老年GBM患者，需结合患者的功能状态、合并症、肿瘤分子病理特征、社会支持等综合因素制定个体化的治疗方案。