胶质母细胞瘤(glioblastoma，GBM) 是胶质瘤中恶性程度最高的病理类型，侵袭性强，极易复发。虽然GBM的治疗已发展为手术、放疗和化疗相结合的综合治疗模式，其预后仍很差，整体中位生存期(overall survival，OS) 仅为15个月，5年生存率不到10%^[1-3]。随着GBM中核心信号通路RTK/RAS/PI3K通路、P53通路及RB通路的发现，靶向抑制这些关键信号通路成为研究的热点^[4]。神经肿瘤研究者对GBM的分子靶向治疗进行了大量的临床研究，分子靶向治疗已成为GBM治疗的一个重要方向，在新近发布的NCCN指南、EANO指南及中国中枢神经系统胶质瘤诊断和治疗指南中均有提及^{[1, 2, 5]}。

在GBM的靶向药物中，目前已完成III期临床试验的有：血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF) 抑制剂贝伐单抗(bevacizumab)、VEGF受体抑制剂西地尼布(cediranib)、整合素抑制剂西仑吉肽(cilengitide)、蛋白酶抑制剂恩扎妥林(enzastaurin) 和以表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor，EGFR) 为靶点的单抗药物尼妥珠单抗(nimotuzumab)^[6]。本文对上述已完成III期临床试验的分子靶向药物研究进行综述。

1 贝伐单抗 1.1 贝伐单抗在复发GBM中的应用

贝伐单抗(bevacizumab，BEV) 是一种能特异性地与VEGF结合的重组人源性单克隆抗体，减弱或阻止VEGF与血管内皮细胞表面的VEGFR-1、VEGFR-2结合，阻断VEGFR介导的下游信号通路，减少肿瘤新生血管的形成。BRAIN研究是由美国杜克大学的Friedman等^[7]发起的第一个评价BEV治疗复发GBM疗效的开放多中心非对照的II期临床研究，167例复发GBM患者被随机分为两组，分别接受BEV单药和BEV联合伊立替康(irinotecan，IRI) 治疗。结果发现：BEV单药治疗组和联合治疗组的6个月无进展生存率(rate of progression free survival at 6 months，PFS-6) 为42.6%和50.3%，OS分别为9.2个月和8.7个月。两组的PFS-6和OS均明显优于历史对照，提示BEV对复发GBM有较好的疗效。基于BRAIN研究的结果，2009年美国食品药品管理局(FDA) 正式批准BEV作为抗肿瘤血管生成靶向药物治疗复发GBM。

BELOB研究是由荷兰完成的一项评估BEV联合洛莫司汀(lomustine，CCNU) 治疗复发GBM疗效的开放多中心随机对照的II期临床试验。140例成年复发GBM患者被随机分为BEV单药治疗组、CCNU单药治疗组和联合治疗组，分别接受BEV (10 mg/kg，q2W)、CCNU (110 mg/m²，q6W) 和BEV (10 mg/kg，q2W)+CCNU (90 mg/m²，q6W) 方案治疗，主要研究终点为9个月生存率。结果发现：BEV单药治疗组、CCNU单药治疗组和联合治疗组的9个月生存率分别为38%、43%和59%。研究指出，BEV联合CCNU在成年复发GBM中达到预期的疗效，可进一步开展III期临床试验。单用BEV方案较单用CCNU未显示出明显优势。目前BEV已被包括美国在内的全球近40个国家批准用于复发GBM的治疗^[8]。

1.2 贝伐单抗在新诊断GBM中的应用

BEV用于治疗新诊断的GBM，目前国际上已经完成的有两项III期临床试验。RTOG0825研究是由美国Gilbert等^[9]完成的一项双盲、安慰剂对照的III期临床试验。该研究评估在一线放疗和替莫唑胺(temozolomide，TMZ) 治疗的基础上加用BEV治疗新诊断GBM的疗效。637例新诊断的GBM患者随机分为BEV组和安慰剂组，两组在标准RT/TMZ放化疗的基础上，从放、化疗同步的第4周开始给予BEV (10mg/kg，q2w) 或安慰剂治疗，维持化疗达到12个周期。疾病进展时，所分配的治疗方案揭盲，可交叉接受BEV治疗或继续BEV治疗。主要研究终点为OS和无进展生存期(progression free survival, PFS)，次要研究终点为安全性、症状负荷、健康相关生活质量和神经认知功能。结果显示：BEV组和安慰剂组的OS分别为15.7个月和16.1个月，无明显的差异。BEV组和安慰剂组的PFS分别为10.7和7.3个月，有统计学差异。BEV组的PFS较长(10.7个月比7.3个月)，随着时间的推移，BEV组出现了更多的症状负担增加、生活质量恶化和神经认知功能下降事件。研究得出的结论为：BEV一线治疗未改善新诊断GBM患者的OS，PFS虽明显延长，但并未达到预先设定的改善目标。

AVAglio研究是由法国Chinot及其合作者完成的一项与RTOG0825研究几乎平行的双盲安慰剂对照III期临床试验^[10]。在该研究中，458例新诊断GBM患者接受标准RT/TMZ放化疗+BEV治疗，463例新诊断GBM患者接受标准RT/TMZ放化疗+安慰剂治疗。与RTOG0825不同的是，BEV或安慰剂从放化疗同步的一开始即给予，主要研究终点为OS和PFS。结果显示：BEV组和安慰剂组的OS分别为16.8和16.7个月，无明显的差异。BEV组和安慰剂组的PFS分别为10.6和6.2个月，有统计学差异。该研究得出的结论为：在RT/TMZ基础上增加BEV能够显著延长新诊断GBM患者的PFS，但OS无明显改善。

RTOG0825和AVAglio研究均得出BEV联合标准RT/TMZ放化疗能延长新诊断GBM患者的PFS，但未能改善OS的结论，BEV在新诊断GBM中的疗效似乎令人失望。然而，这两项研究对入选的GBM患者均未进行分子分型和筛选，不排除存在某些特定的亚型能够从BEV的治疗中获益的可能。为此，有研究者对AVAglio的数据进行了进一步的挖掘分析。美国南旧金山基因技术公司的Sandmann等^[11]对AVAglio研究中的349例GBM患者标本进行基因检测，按照Philips分型标准进一步分为前神经元型、间质型、增殖型和未分类型4个亚型。为了排除IDH1突变对于结果的影响，入选病例均为IDH1野生型患者。分层分析BEV对各亚型GBM的治疗效果，结果发现，前神经元型的GBM能够从BEV的治疗中明显获益，OS由对照组的12.8个月延长到治疗组的17.1个月。AVAglio研究的主要参与者，Chinot等^[12]对AVAglio研究中新诊断GBM患者的基线MMP2和MMP9水平进行了回顾性的多变量模型分析，结果发现，血浆低MMP9(＜第1四分位数) 的GBM患者能从BEV的治疗中得到显著的OS和PFS获益。AVAglio研究的这些后续研究结果又给BEV治疗新诊断GBM提供了新的佐证，然而，这些结果需要进一步的前瞻性研究来证实。

对于MGMT启动子非甲基化的GBM，TMZ的治疗效果非常有限。德国波恩大学的Herrlinger等^[13]开展了一项多中心的II期临床试验，比较BEV联合IRI与TMZ方案治疗MGMT启动子非甲基化的GBM的效果。182例新诊断的MGMT启动子非甲基化的GBM患者随机分为两组，BEV+IRI组的治疗方案为：BEV (10mg/kg，q2w) 同步放疗+辅助BEV、IRI化疗(BEV，10mg/kg，q2w，IRI，125 mg/m²，q2w)。TMZ组采用标准的Stupp方案(TMZ/放疗同步+TMZ辅助化疗)，主要研究终点为PFS-6和PFS。结果发现，BEV+IRI组与TMZ组相比，PFS明显延长(9.7 m vs 5.99 m)，PFS-6也明显提高(79.3% vs 42.6%)。对于新诊断的MGMT启动子非甲基化的GBM，BEV+IRI有望取得较好的效果，结果仍需III期临床试验证实。

1.3 贝伐单抗在手术难以切除的GBM中的应用

对于位置深在的手术难以切除的GBM，目前无规范化的治疗方案。Balana等^[14]开展了一项评价BEV联合RT/TMZ放化疗治疗手术难以切除的GBM疗效的II期临床试验。该研究将102例手术难以切除的GBM患者随机分为TMZ组和BEV+TMZ组，TMZ组治疗方案为：TMZ (85 mg/m²，d1-21，28d一个周期，2个周期)+标准RT/TMZ放化疗。BEV+TMZ组在TMZ (85 mg/m²，d1-21，28 d一个周期，2个周期) 每个周期的第1、15天和TMZ同步放疗的第1、15、30天分别给予BEV，终点事件为OS和PFS。结果显示：BEV+TMZ组与TMZ组比较，OS和PFS均有延长，但未达到统计学差异。

2 西地尼布

西地尼布是一种口服的小分子受体酪氨酸激酶抑制剂，主要抑制VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3和PDGFR，发挥抗肿瘤血管生成作用。麻省总医院的Batchelor等^[15]率先开展了西地尼布单药治疗复发GBM的临床试验，主要研究终点为PFS-6。31例复发GBM患者接受西地尼布单药治疗，PFS-6为25.8%，影像学反应率为56.7%。研究指出，西地尼布有望提高复发GBM患者的无进展生存率。在该研究的基础上，Batchelor等^[16]进一步进行了多中心安慰剂对照的III期临床试验，评价西地尼布治疗复发GBM的效果。325例复发GBM患者随机分为3组：西地尼布组、西地尼布联合CCNU组和安慰剂联合CCNU组，分别接受西地尼布单药(cediranib，30mg)、西地尼布联合CCNU (cediranib，20 mg + CCNU，110 mg/m²) 和洛莫司汀联合安慰剂(CCNU，110 mg/m² +安慰剂) 治疗，主要研究终点为PFS。结果显示3组之间PFS无统计学差异。Batchelaor并未因此放弃对西地尼布的进一步研究，他所在的团队对该研究中复发GBM患者进行回顾性的亚组分析，结果发现磁共振灌注成像检查肿瘤血流灌注增加的患者能够从西地尼布的治疗中获益，获得较好的预后^[17-19]。他们提出：抗血管生成治疗的机制并不是减少或消除肿瘤的血管，而是使肿瘤异常扩张和高通透性的血管结构和功能正常化，从而改善氧合水平，提高化疗药物的治疗效果。磁共振灌注成像能在活体内监测脑肿瘤血流动力学及微血管增强情况，可以发现能从抗血管治疗中获益的患者亚群。

3 西仑吉肽

西仑吉肽是一种整合素抑制剂，与αvβ3和αvβ5整联蛋白特异性结合，抑制肿瘤生长及血管生成。Stupp等^[20]率先开展了一项西仑吉肽联合标准RT/TMZ放化疗方案治疗新诊断GBM的I/IIa期非对照临床试验。52例新诊断的GBM患者入选，在标准RT/TMZ放化疗的基础上联用西仑吉肽。结果显示：OS和PFS分别为16.1个月和8.0个月，PFS-6为68%，其中MGMT启动子甲基化的GBM患者的OS可达到23.2个月，明显长于MGMT启动子非甲基化GBM患者的13.4个月。该研究指出，西仑吉肽联合标准RT/TMZ放化疗方案有望提高新诊断MGMT启动子甲基化的GBM患者的疗效。在此基础上，Stupp研究小组进一步开展了西仑吉肽联合标准RT/TMZ放化疗方案治疗MGMT启动子甲基化GBM的III期临床试验。545例新诊断的MGMT启动子甲基化的GBM患者随机分为西仑吉肽联合标准放、化疗组和单纯放、化疗组，主要研究终点为OS。然而，结果显示两组之间的OS无明显差异，联用西仑吉肽并未明显改善新诊断MGMT启动子甲基化GBM患者的整体生存期^[21]。

3 恩扎妥林

恩扎妥林是一种口服抗肿瘤新药，其选择性抑制蛋白激酶C (Protein kinase C, PKC)，还能阻滞磷脂酰肌醇-3-激酶/蛋白激酶B (PI3K/AKT) 信号传导通路。欧盟和FDA在2006年批准恩扎妥林作为治疗GBM的罕见病药。德国海登堡大学的Wick等^[22]开展了一项比较恩扎妥林和CCNU单用治疗复发GBM疗效的III期临床试验。入组的患者按2 :1的比例随机接受恩扎妥林单药或CCNU单药治疗。试验在完成266例后终止，结果发现两组之间PFS、OS和APF6均无显著性差异。恩扎妥林与CCNU相比，在治疗复发GBM上并未显示出明显优势。美国波士顿大学的Odia等^[23]进行了一项恩扎妥林联合BEZ治疗复发GBM的II期临床试验，结果显示恩扎妥林联合BEZ治疗的疗效并不明显优于单用BEZ。基于一系列的临床试验结果，恩扎妥林已被列入濒于退市的药物。

4 尼妥珠单抗

尼妥珠单抗是古巴率先研制的人源化抗人EGFR单克隆抗体，通过特异性阻断EGFR信号通路抑制肿瘤，已被多个国家批准用于GBM的治疗。古巴Solomon等^[24]于2013年公布了一项尼妥珠单抗联合放疗治疗高级别胶质瘤患者的多中心双盲安慰剂对照的临床研究，70例患者(41例间变星形细胞瘤，29例GBM) 随机分为试验组和对照组，试验组接受尼妥珠单抗治疗联合放疗，对照组接受安慰剂治疗联合放疗。研究结果显示：试验组的OS为17.76个月，对照组的OS为12.63个月，患者生存期获益显著。该实验有一个明显的缺点是高级别胶质瘤患者术后仅给予尼妥珠单抗和放疗，未联合目前公认对高级别胶质瘤有效的TMZ治疗，结果欠缺说服力。为进一步验证尼妥珠单抗治疗GBM的疗效，德国汉堡大学的Westphal等^[25]发起了一项尼妥珠单抗联合标准Stupp方案治疗成人新诊断GBM的多中心双盲随机对照III期临床试验。149例患者随机分组，试验组接受尼妥珠单抗治疗联合标准放疗/TMZ方案治疗，对照组接受标准放疗/TMZ方案治疗。研究结果发现试验组和对照组的OS和PFS未达到统计学差异。研究者对该组病例进一步进行亚组分析，结果发现MGMT启动子非甲基化并且EGFR表达阳性的患者能够从尼妥珠单抗治疗中获益，MGMT启动子非甲基化+EGFR阳性的患者中，试验组OS为23.8个月，对照组OS为13.8个月，有显著性差异。

5 结语

目前大部分关于GBM分子靶向治疗的III期临床试验未得出预期的阳性结果，然而，这并不能阻碍靶向治疗研究的脚步。在未来的研究中，应充分考虑GBM的异质性，认识到GBM的发生是由多种细胞因子和多条不同信号通路构成的复杂信号网络调控的，转变试图以一种靶向药物治疗所有GBM的观念。在大数据的基础上，找到预测特定靶向治疗的分子和影像标记物。对GBM患者进行基因和分子生物学检测，根据检测结果选择合适的靶向药物，制定个体化的治疗方案，是实现胶质瘤精准靶向治疗的发展方向。