目前多数实验和临床证据表明脑组织炎症是不同病因所致耐药性癫痫脑组织过度兴奋性病变的固有特性。在慢性癫痫脑组织，一些特异性炎症介质及同源受体表达增加，这种现象称为“神经炎症”，通过药物干预相关炎症信号通路可抑制实验性痫性发作，结合干扰炎症通路的转基因大鼠对痫性发作敏感性发生改变的证据，推测其产生过量或组织暴露其中时间过长则会产生病态改变，如神经变性和癫痫发生^[1]。本文将重点概述炎症因子及其相关受体在癫痫发生发展中的作用及相关机制。

1 白细胞介素-1

白细胞介素-1(interleukin-1, IL-1) 细胞因子家族由IL-1α、IL-1β和IL-1受体拮抗剂(IL-1ra) 组成。IL-1系统的激活主要依赖于兴奋性/拮抗性配体(IL-1β/IL-1ra) 之间的平衡。

1.1 IL-1β

许多研究证实IL-1β具有促癫痫作用。已知caspase-1/ICE是一种蛋白水解酶，可使31 kDa无活性IL-1β前体转变成17 kDa生物活性IL-1β。应用选择性ICE抑制剂可降低IL-1β水平、延迟痫性发作及缩短发作持续时间^[2]。给啮齿类KA癫痫模型海马内注射IL-1β可加剧和延长痫性活动^[3]。药理学实验也证实脑组织IL-1β水平升高可降低痫性发作阈值。

然而，有研究报道IL-1β在癫痫发作之前就已升高，并持续到癫痫活动终止^[4]，提示IL-1β可能通过增加神经元敏感性而促进癫痫发生^[5]。另外，研究发现IL-1β促癫痫作用间接证据有：超表达内源性IL-1β拮抗剂(IL-1ra) 的转基因小鼠痫性发作敏感性显著下降^[6]；小鼠皮质应用LPS诱导神经元过度兴奋，而IL-1ra可阻止这种效应。

至于IL-1β促癫痫机制，Dey等^[7]认为：⑴ 通过阻止ASTGlu再摄取及增加Glu释放，增加胞外Glu浓度。⑵ 通过激活Src酪氨酸激酶和NR2A/B亚单位磷酸化加强NMDA受体功能。⑶ 改变GABA能神经递质。⑷ 调节电压门控离子通道。⑸ 激活caspase-1，促进HMGB1分泌。

然而，也有少数研究证实IL-1β具有抗癫痫效应。例如：与IL-1β共孵育的突触神经小体上GABA介导的Cl-通透性增加；腹腔注射1 μg的IL-1β使PTZ诱导大鼠癫痫发作阈值升高。研究也发现，胞内Ca²⁺浓度伴随IL-1β剂量依赖性方式增加^[8]，因此，IL-1β可能通过影响胞内Ca²⁺浓度方式影响神经元兴奋性的。有研究每天脑室注射低于加剧痫性发作剂量100倍IL-1β使点燃模型癫痫发作延迟^[9]，这与应用低剂量IL-1β能够抑制癫痫的长时程效应一致，因此，脑组织IL-1β上升的程度对于神经元兴奋性结局是至关重要的，即较低浓度IL-1β可能通过降低胞内Ca²⁺水平和加强GABA能传递发挥抗癫痫作用，而高浓度IL-1β可能具有促癫痫作用。

1.2 IL-1RI

在正常脑组织中很少检测到IL-1RI。研究证实IL-1RI与NMDAR-NR2B共定位于胞体和树突突触后区域。IL-1β与IL-1RI结合，募集IL-1RAcp (IL-1R辅助蛋白) 和MyD88(胞浆接头蛋白)，激活信号转导通路，如胞外信号调节激酶(ERK)、p38-MAPK、c-JunN氮末端激酶(JNK) 及NF-κB等，诱导Src激酶介导的NMDA-NR2B亚单位酪氨酸磷酸化，Ca²⁺内流增加，而p-NR2B通过阻止其内吞作用及被钙蛋白酶降解而使膜受体稳定性增加。

p38-MAPK参与调节神经元离子通道，如副交感神经节大电导KCa (BK) 通道、海马神经元h通道及电压门控Na⁺通道Na Iv1.6等。其特异性抑制剂SB203580能够阻止IL-1β对神经元NMDA-OUT的抑制作用，但是不会被ERK和JNK抑制剂所阻止。此外，胞内注射活性重组p38α能够显著降低INMDA-OUT波幅，提示IL-1β依赖于p38发挥兴奋神经元作用^[10]。在癫痫发作时，血管周AST血管终足和微脉管系统内皮细胞IL-1β和IL-1RI免疫反应性都增强，这可能与血清白蛋白溢出相关，提示脑组织炎症和BBB破坏之间存在相关性^[11]。研究证实IL-1β通过破坏紧密连接组织或产生NO和激活内皮细胞基质金属蛋白酶影响BBB的渗透特性。此外，BBB渗透性改变也有助于外周免疫细胞进入脑组织，值得注意的是，BBB渗透程度与大鼠自发性癫痫发作频次呈正相关。

至于IL-1β/IL-1R1对神经元兴奋性的影响机制有：作用于NMDAR-NR2B、GABA-AR、TRPV1，激活PKC，导致Ca²⁺内流增加、GABA电流降低、Glu释放增加^[1]；破坏紧密连接组织，增加BBB破坏和渗透性。

1.3 IL-1/Toll样受体

Toll样受体(Toll-like receptors, TLR) 不仅参与神经元离子通道和神经递质调节，而且参与神经元网络过度兴奋的靶系统(如抑制Glu重吸收、促进ASTGlu释放及改变Glu受体亚单位等)^[12]。

在TLRs中，TLR4是LPS敏感受体，可被HMGB1激活。Silveira等^[13]和Vezzani等^[14]证实IL-1/TLR参与IRAK-4、TRAF-6介导的MAPK及NF-κB激活。有趣的是，在癫痫患者和慢性癫痫动物脑组织样本中TLR4和HMGB1均表达上调^[15]。促惊厥性损伤后，神经元、AST和MG快速释放HMGB1，一方面通过加强NMDA受体功能和激活TLR加剧癫痫发作^[16]；另一方面，通过激活糖化终产物促进神经元过度兴奋^[17]。因此，推测HMGB1/TLR4信号通路参与癫痫发生发展过程。

至于HMGB1/TLR4对神经元兴奋性的影响机制有：作用于NMDAR-NR2B，增加Ca²⁺内流，增加癫痫易感性；作用于胶质细胞谷氨酸转运体(GLUT-1)，增加AST释放Glu。

2 肿瘤坏死因子-α

肿瘤坏死因子-α (tumor necrosis factor-α, TNF-α) 主要由MG产生，参与免疫细胞增殖分化。细胞形态学研究证实胶质细胞表达p55和p75，而神经元仅表达p75。

研究表明TNF-α在癫痫中扮演双重角色^[18]，主要依赖于受体类型，TNFR1(p55) 和TNFR2(p75)，p55受体参与程序性细胞死亡的激活，而p75参与NF-kB系统的激活。研究杏仁核内注射KA诱发小鼠边缘性癫痫发作3~24 h后海马p55和p75变化情况，结果p55在癫痫起始8~24 h后出现平顶曲线效应，即高原效应，且持续到48 h后；p75在癫痫发作后2~6 h出现短暂性升高后逐渐下降。另外，发现体外应用皮摩尔浓度TNF-α能够有效的激活p55通路，而激活p75通路则需要更高浓度^[19]。因此，低浓度TNF-α可能主要通过激活p55发挥促癫痫效应，而高浓度TNF-α可能通过激活p75通路发挥抗癫痫效应。

目前已证实p55促癫痫机制包括：作用于神经元或AST及微脉管系统影响Glu等神经递质，尤其是影响突触Ca²⁺渗透性AMPAR和NMDA-NR1受体，促进神经元过度兴奋^[20]；诱导GABA-A受体内吞，降低抑制性强度^[21]；抑制ASTGLUT-1和诱导AST释放Glu^[22]；激活表达TNFRs的内皮细胞，促进BBB渗透特性改变^[23]，导致脑组织长时程兴奋效应。

3 转化生长因子-β

转化生长因子-β(transforming growth factor-β, TGF-β) 是一种多功能细胞因子，参与细胞增殖分化、损伤愈合、免疫反应及细胞凋亡。TGF-β异二聚体首先激活TβRII，使TβRI和活化素氧激酶5(ALK5) 磷酸化，进一步激活胞内Smad蛋白复合物和多个MAPK通路，调节下游多个信号途径^[24]。目前，研究证实TGF-β参与BBB破坏相关性癫痫^[25]。BBB破坏后白蛋白迅速进入脑组织细胞间隙，与TGF-βR结合，引起K⁺缓冲和Glu代谢受损、促炎细胞因子上调，导致神经元兴奋性增高和自发性癫痫发作^[26]，其效应可被SJN2511(选择性TGF-β/ALK5抑制剂) 所阻断^[27]。

另外，氯沙坦(血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂) 也被证实具有阻断TGF-β信号作用，可有效抑制白蛋白诱导的TGF-β激活及后续的自发性癫痫发作^[28]。

4 环氧合酶

环氧合酶(cyclo-oxygen-ase, COX) 是前列腺素类(包括PGD 2、PGE2、PGF2∝、PGI2、TXA2) 合成限速酶，存在3种同工酶，即COX-1、COX-2、COX-3。COX-1在全身组织表达相对恒定，参与人体正常生理功能调节，属于结构酶；COX-2为“迅速反应基因”，属于诱导酶，在海马神经元胞体和树突棘低中度表达，由突触活性所调节；对于COX-3的研究报道尚不多见。研究发现，癫痫发作后神经元表达COX-2增加。敲除COX-2基因的癫痫模型海马反复痫性发作和神经元死亡显著减少^[29]。多种COX-2选择性(如塞来昔布和NS398) 和非选择性抑制剂(如阿司匹林) 被证实具有抗癫痫作用，如在KA注射后5 h应用NS398，可发挥神经保护作用^[30]。同样，应用塞来昔布可明显降低自发性反复性痫性发作及海马神经元死亡^[31]。应用阿司匹林也可减少反复痫性发作^[32]，然而，在Pico注射后3d处理大鼠，则癫痫易感性增加^[33]，表明COX-2诱导的双面性，即早期神经保护，远期神经毒性。前列腺素(PGs) 是刺激炎症反应的主要因素，其中PGE2作为COX-2的主要产物，在神经炎症、神经元过度兴奋、神经毒性方面起重要作用，如促进血管通透性增加、免疫细胞渗透及炎症介质上调等^[34]。PGE2作用于4个G蛋白偶联受体，即EP1、EP2、EP3、EP4。基因删除或药物抑制G∝q偶联EP1受体发挥神经保护作用，如升高癫痫发作阈值，降低神经损伤和炎症反应^[35]，提示PGE2可能通过EP1受体介导神经毒性作用。

PGE2通过G∝s偶联EP2受体调节正常生理功能，然而，许多证据表明在慢性炎症和神经变性模型中EP2受体激活与神经毒性之间存在相关性。报道EP2受体竞争性拮抗剂TG4-155可降低海马神经炎症和神经元损伤^[36]。推测PGE2可能通过EP1和EP2信号通路参与癫痫发作后神经炎症和神经变性改变。EP3、EP4和FP主要参与外周和CNS的炎症反应，是否具有促癫痫作用仍不清楚。

塞来昔布的抗癫痫作用可被脑室内注射PGE2逆转，提示COX-2通过PGE2促进癫痫发作。相反，PGD2则通过DP1受体发挥抗癫痫作用。因此，针对特异性PGE2受体，而不是COX-2酶本身，可以避免干扰PGD2和PGF2∝介导的抗癫痫作用。

5 总结

目前研究证实癫痫发作和炎症因子之间确实存在相关性，但是，对于炎症因子参与癫痫发作多局限于IL-1β、TNF-α、COX-2、TGF-β等炎症因子及相关信号通路(IL-1R1/IL-1RAcp、IL-1/TLR、HMGB1/TLR4、TGF-β/ALK5等)，对于不同剂量细胞因子产生的差异性效应机制仍不十分清楚。目前阻断特异性炎症信号通路已进入临床试验，作为炎症病理的潜在疗法，也可具有治疗与脑炎相关性癫痫潜力。因此，研究一种通过调节炎症反应而降低癫痫发作频次和严重性的修饰药品仍是值得的^[37]。相信随着研究的不断深入，靶向炎症反应通路将为癫痫疾病的治疗开辟新的道路，为癫痫患者带来福音，尤其是难治性不明原因性癫痫。