癫痫是大脑神经元突发性异常放电，导致短暂的大脑功能障碍的一种慢性疾病。据WHO统计全球目前有超过5000万的癫痫患者。癫痫形成的原因复杂，近些年许多证据表明癫痫与中枢神经系统的炎症有关。中枢神经系统的炎症反应常伴随着小胶质细胞、星形胶质细胞以及血脑屏障内皮细胞的活化，这样可使血浆蛋白、免疫细胞和血液中的细胞因子通过血脑屏障进入脑内参与炎症反应。参与炎症反应起始阶段的细胞主要为中性粒细胞，一天内开始出现单核细胞，数天后便是淋巴细胞。与此同时伴有一系列炎性因子及抗炎因子的失调，其中包括促进炎症反应的各种酶、细胞因子和生长因子^[1]。研究发现癫痫患者及癫痫动物模型的脑组织中这些分子发生了改变^[2]。此外，癫痫发作也可以通过增加血脑屏障的通透性使白细胞和炎症分子由血管渗透入脑实质。最初的长时间发作可以触发脑内的急性免疫炎症反应，而随后的反复自发发作则维持了脑内的慢性炎症反应^[3]。因此，炎症可能是癫痫发生发展的机制之一。

1 炎症反应参与癫痫形成

研究发现^[4]中枢神经系统的炎症反应影响癫痫发作的严重程度，与癫痫的反复发作密切相关。自身免疫疾病伴有持续脑内炎症的患者和脑炎患者往往有高频癫痫发作。病毒、细菌、寄生虫引起的中枢神经系统感染是癫痫发生的主要危险因素。发达国家约有6.8%~8.3%的中枢系统感染的幸存患者在炎症恢复后有自发性癫痫发作，在发展中国家这个比例更高^[5]。以上研究表明免疫和炎症在癫痫形成中扮演了重要角色，炎性反应过程中的一些炎症因子如环氧合酶-2(cyclooxygenase-2, COX-2)、白介素1β(Interleukin 1β, IL-1β)、白介素6(Interleukin 6, IL-6)、转化生长因子-β(transforming growth factor-β, TGF-β)，在癫痫的形成过程中起到了重要作用^[6]。Dubé等^[7]发现炎性细胞因子(如IL-1β) 在小儿高热惊厥引起的癫痫中起着至关重要的作用。此外，在啮齿类动物中脂多糖可以改变癫痫的发作阈值^[8]并促进癫痫形成^[9]，该过程与细胞因子IL-1β、肿瘤坏死因子α(tumor necrosis factor α, TNF-α) 和COX-2的激活有关。因此，中枢神经系统的炎性反应可能引起或促进癫痫发作。

2 炎症相关分子在癫痫中的作用 2.1 COX-2

COX是前列腺素的限速酶，其包含两种亚型：COX-1和COX-2。COX-1是一种固有的管家酶，可维持机体许多正常的生理功能；COX-2是一种诱导酶，在组织损伤和炎症等情况下表达增强，被认为是一个重要的炎症介质。研究发现，癫痫患者和癫痫动物模型的癫痫发作可以迅速产生COX-2，COX-2的持续上调也加重了炎症反应^[10]。高表达COX-2加重了海人酸诱导的癫痫小鼠的惊厥，增加了癫痫小鼠的死亡率。在另一种癫痫模型匹罗卡品小鼠模型中，敲除COX-2减少了神经系统炎症反应和癫痫引起的继发性神经退行性疾病，改善了小鼠的记忆能力^{[9, 11]}。

2.2 IL-1β

正常情况下炎性因子IL-1β在脑内表达水平较低，但当发生急性脑损伤时，表达量迅速升高。Ravizza等^[12]研究发现，药物难治性癫痫患者致痫灶的神经元和胶质细胞的IL-1β/IL-1R1以及含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶-1(caspase-1)/白细胞介素转化酶(ICE) 的表达水平均有增高，在癫痫动物模型中也如此。在动物模型的药理和遗传干预的研究中发现^[13-16]，IL-1β主要通过四种方式影响癫痫的病理生理：①通过阻断星形胶质细胞介导的谷氨酸再摄取来增加神经元兴奋性；②通过Src酪氨酸激酶的活化和NR2A/B亚基磷酸化增强NMDA受体的活性；③改变GABA神经递质的传递；④调节电压门控的离子通道。

在海人酸或荷包牡丹碱注射引发的癫痫小鼠模型和电刺激癫痫小鼠模型中，海马内注射IL-1受体拮抗剂或使其在星形胶质细胞中过度表达可以抑制癫痫行为和异常脑内放电现象^[17]。此外，静脉注射IL-1受体拮抗剂也能减轻匹罗卡品大鼠模型的癫痫发作以及血脑屏障的破坏，与此同时也减少了脂多糖对癫痫发作的不良作用^[18]。以上研究均表明阻断IL-1β信号可能减少癫痫发作，对癫痫发作起到一定的治疗作用。

2.3 TGF-β

TGF-β是一种多功能的细胞因子，它在细胞增殖、分化、细胞凋亡胚胎发生和炎症反应中起重要作用^[19]。TGF-β是一个二聚体分子，它首先激活II型受体(TβRII)，TβRII使其I型受体(TβRI) 或激活素样激酶5(ALK5) 磷酸化。磷酸化的ALK5通过激活细胞内SMAD蛋白复合体和丝裂原活化蛋白激酶(MAPK) 来调节下游的信号通路^[20]。另外，研究发现ALK5依赖的TGF-β信号通路可以调节成年人海马神经形成的后期阶段^[21]，提示其与衰老和疾病中的神经改变相关。最近的研究表明，TGF-β信号通路与脑损伤伴血脑屏障破坏后的癫痫形成有关^[22-23]。血脑屏障破坏后白蛋白进入大脑细胞外空间，可诱导星形胶质细胞的TGF-β信号通路激活。伴随着星形胶质细胞激活，谷氨酸代谢受损、炎性细胞因子表达上调，最终导致神经元兴奋性增加和自发性癫痫发作。侧脑室注入白蛋白可以激活星形胶质细胞TGF-β/ALK5通路，诱导兴奋性突触形成，从而加速自发性癫痫的形成。而应用ALK5拮抗剂可以阻断白蛋白诱导的TGF-β信号通路激活和SMAD2/3磷酸化，抑制了其加速作用。另外，Bar-Klein等^[24]证实FDA批准的AT1受体拮抗(剂氯沙坦) 可以阻断TGF-β信号通路，有效抑制白蛋白诱导的脑内的TGF-β激活，减少了自发性癫痫发作。

2.4 IL-6

IL-6通过它的受体IL-6R或CD126参与免疫炎症反应。IL-6可通过激活NF-κB来诱导COX-2合成前列腺素E2(PGE2)^[25]。在癫痫患者致痫灶以及癫痫动物模型中的炎性反应均有IL-6参与^[26]。来自临床和实验模型的研究表明IL-6在癫痫发生和发展过程中起促进作用^[27]，但具体机制尚需进一步研究。

3 小结

总之，越来越多的研究发现对于传统治疗方法难以解决的癫痫形式，针对炎症信号通路来控制癫痫发作是目前抗癫痫药物治疗的一种补充方法。对于脑内炎症的治疗可以提高癫痫发作放电的阈值，减少反复自发发作的可能性，这样不仅使症状减轻，还可以对癫痫的预防起到一定作用^[9]。然而，将抗炎策略转化为临床应用是具有挑战性的。另外，需要注意的是由于炎症网络的复杂性，每个成分同时受一系列组件和信号的调节，炎性调节是一个巨大的网络，针对多个关键的促炎分子的综合疗法可以全面的抑制炎症网络，这将给癫痫患者带来除了药物和手术治疗之外的全新而有效的治疗方法^[28-30]。