长期以来，意识障碍(disorders of consciousness, DOC) 的预后评估是困惑临床医生的一大难题，其根本原因在于缺少客观直接的手段去测量意识水平。以往的DOC预后判断主要采用临床行为学即通过量表进行评估，主观性强且难以反映意识的微小变化，误诊率高达40%^[1]。事件相关电位(event related potential, ERP) 因其无创性、时间分辨率高等优点，逐渐被用于认知功能和意识水平的评估。

1 ERP概述

ERP是指当人对客体进行认知加工(如注意、记忆、思维) 时，通过平均叠加从头颅表面记录到的大脑电位，它可以反映认知过程中大脑神经电生理的变化，也被称作“认知电位”。ERP按感觉通路可分为听觉诱发电位、视觉诱发电位、体感诱发电位，其中听觉和体感诱发电位常被应用于脑功能的评估和DOC患者的预后评估^[2]。

2 听觉ERP在DOC预后方面的应用

长期以来，DOC的预后主要是通过行为学量表进行评估，但患者的外显行为并非与意识状态直接相关^[3]，且其效度在某种程度上容易受到患者的生理状况和评估人主观性的影响。采用ERP技术对DOC患者进行评估具有以下优点：无创性、费用低、简单易行(可床旁检查) 和时间分辨率高(毫秒级)。听觉ERP在DOC预后评估方面的应用已有相关报道，各成分的预测能力主要通过敏感性、特异性、阳性预测值和阴性预测值进行评估。其中，长潜伏期电位被认为最适用于意识功能的评估，尤其以下4种成分，即N100、MMN (mismatch negative)、P300和N400。

2.1 N100

当被试接受听觉刺激后约100 ms时记录到的第一个负向波即命名为N100，任何听觉刺激均可诱发，无须患者主动注意^[4]。初级听觉皮质的激活程度和前额叶背外侧皮质的活动性皆与N100存在一定相关性^[5]。在DOC患者中，如能记录到N100，则说明这类患者的初级听觉皮质残存部分功能。

N100与DOC患者觉醒相关。Fischer等^[6]给予128例临床昏迷后平均8 d的患者两种不同持续时间(30 ms和75 ms) 的纯音进行听觉刺激，分别记录N100和MMN成分，随访患者伤后1年的格拉斯哥预后评分(Glasgow Outcome Score, GOS) 并作为结局评判标准。结果表明，N100和MMN对昏迷预后的阳性预测率分别为83.3%和90.9%，并且在全部觉醒病人中，出现N100的觉醒时间短于未出现N100患者的觉醒时间。随后为明确N100和MMN的预测能力，该研究团队联合脑干听觉诱发电位、中潜伏期听觉诱发电位和临床变量进行了一项346例昏迷患者的前瞻性队列研究，当瞳孔对光反射出现时，觉醒的可能性为79.7%；如果N100与瞳孔反射同时出现时，觉醒的可能性可达87%^[7]。因此，N100的出现可以提高对昏迷患者觉醒的综合预测能力。

近期有研究纳入17例因心脏骤停或心源性休克而昏迷的患者，分别给予800 Hz、80 db、持续时间为75 ms的标准刺激以及同等频率、同等强度、持续时间为30 ms的偏差刺激，记录其N100，每天随访直至患者死亡或出院。结果发现，N100的阳性预测值为58.3%(7/12)，阴性预测值为100%(5/5)；有3例昏迷患者，出现N100而无MMN，最终并没有恢复意识^[8]。

因此，N100的消失与DOC患者不良预后相关，N100的存在提示患者预后良好，其对DOC患者苏醒预后的敏感性较高，但其特异性较MMN低。

2.2 MMN

MMN于1978年首次由Naatanen报道，是一系列重复的“标准刺激”中具有任何可辨别差异的“偏差刺激”诱发的脑电反应，在刺激后100~250 ms出现的一个明显负波即MMN。MMN在非注意状态下产生，是脑对感觉信息自动加工过程的电活动^[9]。与经典的诱发电位(如脑干听觉诱发电位) 不同，MMN反映的并非是某条传导通路的功能，而是相关大脑皮质功能整合后的结果，因此，结合其无需被试配合的特点，MMN具备判断DOC患者是否存在觉知水平的潜力^{[6, 10, 11]}。

Kane等^[12]首次报道了MMN在昏迷患者预后评估中的应用。其纳入脑外伤后昏迷患者18例(GCS≤7分)，听觉刺激为800 Hz (90%) 和1600 Hz (10%) 纯音，每3~7 d记录一次MMN。研究发现，在意识恢复的患者中均有MMN的出现，并且早于简单指令理解力的恢复(GCS>10分)，因此推测MMN可作为昏迷觉醒的预测指标，并且可能反映认知相关信息加工能力的恢复。随后，该团队扩大研究样本量，纳入54例外伤性脑损伤昏迷患者，以昏迷后3个月的GOS评分作为预后判断标准，结果发现MMN预测良好预后的敏感性为89.7%，特异性为100%，更进一步明确了MMN对昏迷预后评估的应用价值。

国内有学者对53例昏迷患者(GCS≤8分) 行前瞻性队列研究，在患者发病7 d内行体感诱发电位(somatosensory evoked potentials, SEP) 和ERP检测。随访昏迷后3个月的GOS (3~5分为预后良好) 结果显示，MMN预测良好预后的敏感性为72.0%，特异性为85.7%，总正确率几乎达到80%，即MMN存在，绝大部分昏迷患者可能苏醒。但MMN的敏感性并不很理想，即MMN的消失并不一定意味着患者无法苏醒。分析其原因可能与刺激因素相关，如刺激时间短，采用纯音刺激引起的波幅较低未能记录，此外，实验记录的为急性期患者，早期的脑组织损伤引起的继发性脑水肿及其占位效应可导致MMN消失。因此，在应用MMN预测意识障碍预后，需连续多次检测，并可将检测时间延迟至急性期后^[13]。

Wijnen等^[14]对10例患者从植物状态(vegetative state, VS) 到意识恢复过程进行研究。分别给予被试70 db的1000 Hz纯音的标准刺激(85%) 和1500 Hz纯音的偏差刺激(15%)，记录其MMN，每两周重复检测一次，数据采集持续3.5月。以意识水平分级(level of consciousness, LoC) 评分作为评估意识的量化指标。结果表明，随着患者意识的恢复，其LoC总分和MMN波幅都有所提升；当患者对简单指令开始表现出间断性的遵嘱动作时，MMN波幅会突然升高，表明该患者能够与外界环境进行交流，这可能揭示了潜在的神经网络整合信息功能有所增强。因此，MMN可以用来追踪脑损伤后处于植物状态患者的意识恢复情况，同时可以预测VS患者恢复意识的能力。

2.3 P300

P300为Sutton等于1965年发现，由偏差刺激后在300 ms左右出现的正波，其波幅较高(5~12 μV)，是与人注意力相关的ERP成分。不少文献指出，P300的产生涉及皮质区的一系列激活，与高级认知功能有关^{[15, 16]}。若在经典Oddball实验范式中加入一种小概率的显著的新异刺激(如狗叫、锣鼓声等)，则可以诱发出一个正成分，这就是新异P3(novelty P3, nP3)^[17]。

Lulé等^[18]对18位DOC患者，其中13位最小意识状态(minimally conscious state, MCS)、3位VS和2位闭锁综合征(locked-in syndrome, LIS) 患者进行了基于听觉P300的4分类脑机接口(brain-computer interface, BCI) 测试。在4次训练结束后，每个患者必须通过注意声音序列中“YES”或者“NO”的重复出现来回答10个问题。两位LIS分别取得了60%、20%的准确率。此外，MCS或者VS患者均未能使用BCI进行在线交流。其中，一位MCS患者在临床上未检测到行为学反应，但在离线分析中该患者表现出能利用P300脑机接口听从命令的能力。国内研究团队对8例DOC患者(4例VS，3例MCS，1例LIS) 进行听从命令实验，其中3位患者能听从命令(准确率70%~78%)，并同时产生了P300，其中有1位MCS患者能使用BCI进行交流，2个月后恢复并脱离MCS^[19]。因此，P300可反应DOC患者部分脑功能的存在，这种残存的认知功能和微弱意识水平可通过BCI系统检测到，并且较行为学评估更加灵敏而客观。

nP3出现预示着DOC患者结局较好。Fischer等^[20]纳入50例重型昏迷患者(GCS≤8分)，采用新异刺激Oddball范式(患者自己的姓名作为新异刺激)，在昏迷后平均20 d时进行听觉ERP记录，采集nP3和MMN数据。将随访患者昏迷后3个月的GOS评分作为结局评估指标。结果发现，nP3与昏迷后3个月的觉醒高度相关；与MMN相比，nP3对觉醒预测特异性高达84.6%，敏感性高达70.8%(MMN仅为41.6%)；此外发现，该实验组中11例昏迷患者可诱发出nP3却未能诱发出MMN，这可能与MMN、nP3不同结构起源和大脑结构损伤差异性引起。也有研究表明，新异刺激较偏差刺激会激活更为广泛的神经网络^[21]，而且nP3较MMN具备更高的信噪比，微弱的MMN可能被噪声所影响而出现假阴性结果^[22]。因此，推荐nP3联合MMN来提高对昏迷患者的苏醒预测能力。

2.4 N400

N400是ERP中的一个内源性成分，反映了大脑对言语的认知加工过程。Kutas和Hillyard^[23]在一项语句阅读任务中，发现语义不匹配的句尾词引出一个负电位，因其潜伏期在400 ms左右，故称之为N400。普遍认为，N400可能起源于大脑的颞叶内侧和外侧皮质、左侧额叶和顶叶皮质。有研究发现，当被试在非注意状态下仍可以检测到N400，表明该成分在一定程度上反映了大脑的自动化加工过程^[24]。Steppacher等^[25]纳入175例DOC患者，其中无反应觉醒综合征(unresponsive wakefulness syndrome, UWS)92例，MCS 83例，用语言违反范式诱发N400，随访患者伤后约2~15年，采用昏迷恢复量表和巴氏量表对患者生存状况进行评估。研究显示，UWS患者能诱发出N400的概率为16%~32%，MCS患者为21%~41%，而且N400与远期良好预后呈显著性相关，因此，可应用该成分来预测UWS和MCS患者的远期预后。N400的产生要求多个脑区同步激活和语言网络的完整性，虽然这并不等同于意识的恢复，但产生N400的神经网络可能在生理和功能上更接近于意识网络^[26]。因此，N400的产生在一定程度上也说明了意识网络的损伤程度较轻，预示该患者可能恢复意识的概率较大。

3 展望

ERP因其无创性、可操作性强和时间分辨率高等优势，在对DOC患者的临床诊断和预后评估方面的应用越来越广泛，但关于N100、MMN、P300和N400的研究仍存在一定异质性，可能与实验技术、病因、意识水平和肌电伪迹等有关。因此，改善实验条件，同时结合功能影像技术，对不同病因的大样本群体进行系统化、动态化研究是未来探索的方向。