随着心脑血管疾病发病率的不断增加，抗栓药物在其治疗及预防中的应用越来越广泛。然而在治疗和预防疾病的同时，长期应用抗栓药物可使患者的凝血功能出现异常。一方面，抗栓药物本身有引起颅内出血的风险；另一方面，这些患者可合并其他原因引起的自发性脑出血或遭受颅脑创伤所致的颅内血肿。一旦发生颅内出血，这类患者会面临着更高的血肿扩大、手术止血困难和术后再出血的风险，治疗起来较为棘手^[1-3]。及时正确的纠正抗栓药物引起的凝血功能障碍，对这部分患者是至关重要的。本文针对不同种类的抗栓药物，对其引起的凝血功能改变及相应的纠正策略进行综述。

1 抗凝药物 1.1 维生素K拮抗剂

维生素K拮抗剂(vitamin K antagonists,VKA)抑制维生素K依赖性凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的活化，使其停留在无凝血活性的前体阶段。临床常用的VKA包括华法令、醋硝香豆素、苯丙香豆素和双香豆素。美国应用VKA的人群颅内出血的年发病率为0.3%～1.1%，每年约有3500例应用VKA的患者发生自发性脑出血。应用VKA的患者发生颅内出血后，由于血肿易扩大，致死率和致残率较普通人群明显增加^[4]。

逆转VKA作用常用的选择包括：维生素K、新鲜冰冻血浆(fresh frozen plasma,FFP)、凝血酶原复合物浓缩物(prothrombin complex concentrates,PCC)和重组人凝血因子VIIa(recombinant factor VIIa,rFVIIa)^[5-12]。VKA的作用可以被维生素K完全阻断，维生素K可以口服、皮下注射、肌肉注射或静脉注射，静脉注射起效最快，推荐10 mg维生素K缓慢静脉推注(>30 min)。维生素K给予6 h后开始发挥作用，一般需要12～24 h逆转凝血功能障碍，国际标准化比值(INR)多在24 h恢复正常。维生素K的局限性为逆转INR至正常所需的时间较长，在此期间仍有血肿扩大的风险，因此，一般与其他逆转VKA的方法联用，联用的方案为静脉注射10 mg维生素K的同时，使用常规剂量的FFP或PCC^{[1, 4]}。

FFP是从血浆中分离得到的一种血液制品，包含所有的凝血因子及纤维蛋白原，其内的凝血因子可立即转化为活化因子，参与到凝血过程中。凝血功能的恢复程度取决于患者初始的INR水平和给予FFP的剂量，15～30 ml/kg作为无循环容量过多患者的推荐剂量。FFP同样存在时效性不够的缺点，有研究发现单纯应用FFP纠正INR至达标所需的时间超过30 h，另外，大量输注FFP还存在诱发急性肺损伤及体循环容量超负荷的风险^{[6, 7]}。

PCC包括3因子PCC(凝血因子Ⅱ、Ⅸ、Ⅹ)与4因子PCC(凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ)，PCC中维生素K依赖的凝血因子浓度是血浆中的25倍。PCC具有容量小、纠正INR速度快的特点，在应用后30 min内即可纠正INR。在VKA相关的颅内出血患者中，PCC比FFP能更大程度的降低血肿扩大率，并能最终获得更好的临床预后^[8-10]。

rFVIIa能够快速纠正VKA引起的INR延长，其纠正INR的作用与PCC相当。然而，尽管rFVIIa可降低INR，但并不能完全恢复正常的血栓形成机制。目前的研究未显示rFVIIa能够降低VKA相关颅内出血患者的死亡率或改善预后，而且rFVIIa会引起较高的血栓栓塞并发症(12.8%～24%)，因此，在应用VKA合并颅内出血的患者中，不推荐常规应用rFVIIa^{[11, 12]}。

服用VKA的患者一旦合并颅内出血，应立即停用VKA，静脉应用维生素K，同时使用其他纠正凝血功能障碍的方法。PCC具有纠正INR迅速、容量小、并发症少的优点，作为首选。治疗过程中常规监测INR，INR的目标值应达到＜1.4。如不能获得PCC或应用PCC 24 h后INR值仍持续>1.4，可考虑应用FFP^{[1, 5-12]}。

1.2 直接Xa抑制剂

直接Xa抑制剂特异性地与Xa因子的活化位点结合，阻断其与底物的相互作用，可同时抑制游离的Xa因子及与血小板结合的Xa因子。临床应用的直接Xa抑制剂有利伐沙班(rivaroxaban)、阿哌沙班(apixaban)和依度沙班(edoxaban)。主要用于非瓣膜性房颤、深静脉血栓和肺栓塞的患者。与华法令相比，常规剂量的Xa抑制剂(利伐沙班，20 mg，每日1次；阿哌沙班，5 mg，每日2次；依度沙班，60 mg，每日1次)并不增加出血的风险。目前尚无特异性地能逆转Xa抑制剂抗凝作用的方法，有限的经验均来自于动物模型或健康志愿者的研究结果。如果在发病前2 h内使用过Xa抑制剂，可以口服活性炭以减少Xa抑制剂的吸收。4因子PCC、活化的凝血酶原复合物(activated prothrombin complex concentrates,APCC)或rFVIIa能够不同程度地纠正Xa抑制剂引起的凝血功能障碍，在服用Xa抑制剂的颅内出血患者中可尝试应用，但目前缺乏循证医学的证据^{[13, 14]}。

1.3 直接凝血酶抑制剂

直接凝血酶抑制剂(direct thrombin inhibitors,DTI)通过特异性地抑制凝血酶发挥强效抗血栓作用，其不需要辅助因子参与，能同时抑制游离的和与血凝块结合的凝血酶。目前临床应用的DTI有达比加群(dabigatran)、比伐卢定(bivalirudin)、地西卢定(desirudin)、阿加曲班(argatroban)和重组水蛭素(lepirudin)^{[15, 16]}。DTI治疗过程中颅内出血事件的发生率较低，一旦发生，需立即停用DTI，同时评估服用DTI的时间。如果最后一次服用DTI的时间已超过其3～5个半衰期，其抗凝作用基本消失，无需特殊干预。如果患者在发病前2 h内使用DTI，可以口服活性炭以清除胃肠道内尚未被吸收的药物。Idarucizumab(Praxbind)是一种人源性抗体片段，为达比加群的特异性逆转剂。Idarucizumab与达比加群分子特异性结合，可中和其抗凝效应，且不会干扰凝血级联反应。美国FDA于2015年10月批准了Idarucizumab用于逆转达比加群的抗凝作用。该批准基于RE-VERSE AD(NCT02104947)临床研究的中期分析结果。在该研究中，Idarucizumab的逆转作用在使用5 g(IV)该药物后几分钟之内即迅速显现，几乎所有患者均出现了完全逆转作用，且持续至少12 h^[17]。当服用达比加群的患者不能获得Idarucizumab时，或对于服用达比加群之外的其他DTI的患者，可考虑应用4因子PCC(50 U/kg)或APCC(50 U/kg)，能够一定程度上纠正DTI引起的凝血功能障碍，但目前缺乏循证医学的证据。目前尚无研究显示rFVIIa和FFP对纠正DTI引起的凝血功能障碍有帮助，因此不推荐使用rFVIIa和FFP^[18]。

1.4 普通肝素

普通肝素(unfractionated heparin,UFH)广泛应用于防治血栓栓塞性疾病、弥漫性血管内凝血的早期治疗及体外抗凝。主要通过催化抗凝血酶和/或肝素辅因子II起作用。应用UFH的患者合并颅内出血时，应立即停用UFH，同时给予拮抗剂鱼精蛋白中和^[1]。

1.5 低分子肝素

低分子肝素(low-molecular weight heparin,LMWH)是由UFH裂解和纯化后得到的低分子量肝素(相对分子质量2000～10000)组成的混合物。LMWH通过激活抗凝血酶间接抑制凝血因子Xa和IIa的作用，常用的LMWH有依诺肝素(enoxaparin)、达肝素(dalteparin)、那曲肝素(nadroparin)和亭扎肝素(tinzaparin)。目前尚无确切的依据表明应用LMWH能增加脑出血的风险^[19]。然而，当颅内出血的患者有LMWH应用时，需停止继续使用LMWH以降低血肿扩大的风险。对于预防剂量的LMWH，无需给予药物逆转LMWH的作用。对于治疗剂量的LMWH，需要采取办法逆转LMWH的作用。目前尚无能够特异性抑制LMWH的药物，鱼精蛋白可部分逆转LMWH的作用，有临床证据支持能够改善应用LMWH患者的凝血功能。鱼精蛋白的给药方法为缓慢(>10 min)静脉注射，给药剂量针对不同的LMWH有所不同。指南推荐：对于依诺肝素，如果在颅内出血发病前8 h内用过，需要按照每1 mg依诺肝素给予1 mg鱼精蛋白的量中和(鱼精蛋白单次总剂量不超过50 mg)，如果在颅内出血发病前8～12 h内应用依诺肝素，则按照每1 mg依诺肝素给予0.5 mg鱼精蛋白的量计算。如果应用依诺肝素的时间超过3～5个半衰期，则无需应用鱼精蛋白。对于达肝素、那曲肝素和亭扎肝素，如果应用LMWH的时间在3～5个半衰期内，按照每100个抗Xa单位的LMWH给予1 mg鱼精蛋白计算用量(鱼精蛋白单次总剂量不超过50 mg)。如果单次给药后，颅内血肿仍有扩大，可追加一次鱼精蛋白^{[1, 20]}。

1.6 戊多糖

戊多糖(pentasaccharides)通过与抗凝血酶结合，增强抗凝血酶对凝血因子Xa的抑制作用而发挥抗凝作用。临床应用的戊多糖有磺达肝素(fondaparinux)和艾卓肝素(idraparinux)。应用治疗剂量的磺达肝素导致的出血并发症约为1.3%。鱼精蛋白不能逆转磺达肝素的作用，有小宗的病例报道显示APCC能够纠正磺达肝素引起的凝血时间延长。rFVIIa也能部分纠正磺达肝素引起的凝血时间延长。指南推荐：当患者怀疑或确诊颅内出血时，停用戊多糖。应用预防剂量的戊多糖，无需采取干预措施。应用治疗剂量戊多糖的颅内出血患者，建议给予APCC(20 IU/kg)逆转戊多糖的作用，如果无法获得APCC或存在应用APCC的禁忌，可应用rFVIIa(90 μg/kg)^{[21, 22]}。

2 溶栓药物

在症状发生后4.5 h内，采用重组组织型纤溶酶原激活剂(recombinant tissue plasminogen activator,rtPA)进行静脉溶栓，是急性缺血性卒中的主流治疗方法。溶栓性症状性脑出血(symptomatic intraparenchymal hemorrhage,SICH)是应用rtPA溶栓后最为严重的并发症。在急性缺血性脑卒中应用rtPA溶栓的患者中，SICH的发生率为2%～7%。SICH一旦发生，往往进展较快，约40%的患者会出现血肿扩大，3个月的死亡率高达9%～61%。一旦怀疑SICH，需立即停用rtPA，同时行CT检查明确。应用rtPA的患者在24 h内纤维蛋白原处于较低的水平，完全恢复需数天时间。因此，在SICH发生后的24 h内需应用药物逆转rtPA的作用，争取控制血肿进一步扩大^{[23, 24]}。

可能防止SICH患者血肿扩大的治疗包括：冷沉淀、FFP和抗纤溶药物。冷沉淀含有纤维蛋白原(约为200 mg/U)、凝血因子VIII(约为100 U/U)和von Willebrand因子，其起效快，可迅速增加纤维蛋白原的水平，同时含有的凝血因子VIII可激活内源性凝血途径，将纤维蛋白原转化为纤维蛋白，稳定凝血状态。应用冷沉淀时建议监测纤维蛋白原水平，纤维蛋白原水平的目标值为>150 mg/dL。FFP包含了所有的凝血酶原和抗凝血蛋白，这些凝血因子可通过激活凝血级联反应，促进纤维蛋白形成，对抗rtPA引起的纤溶酶活性增高。抗纤溶药物ε-氨基己酸和氨甲环酸与纤溶酶原直接结合，阻止其转化为纤溶酶，从而抑制纤维蛋白的溶解。然而，目前关于溶栓药物相关SICH的治疗仅仅基于小样本的病例报道和专家意见，尚无高级别的循证医学证据支持^[25]。

3 抗血小板药物

FDA批准的抗血小板药物包括：环氧化酶(cyclooxygenase,COX)抑制剂、腺苷二磷酸(adenosine diphosphate,ADP)受体抑制剂、磷酸二酯酶抑制剂、糖蛋白IIb/IIIa拮抗剂和蛋白酶活化受体1(protease-activated receptor-1,PAR-1)拮抗剂等。代表性的药物有阿司匹林、氯吡格雷、双嘧达莫、替罗非班、依替非巴肽、阿昔单抗等。抗血小板药物对凝血功能可产生不同程度的影响，可逆性的抗血小板药物，如果距最后一次用药的时间超过药物的3～5个半衰期，血小板的功能可恢复正常。不可逆的抗血小板药物，一次用药可持续整个血小板的寿命周期，停药后需7 d以上产生新的正常血小板才能恢复血小板功能^[26]。

目前临床应用的糖蛋白IIb/IIIa拮抗剂替罗非班、依替非巴肽、阿昔单抗为可逆性抗血小板药物，且它们的半衰期都很短，合并颅内出血时，停用这些药物即可，不需输血小板。对于服用阿司匹林或氯吡格雷合并颅内出血的急性期患者，迅速有效的方法是静脉输注新鲜血小板，将患者的凝血状态调整到相对正常。而对于目前临床唯一可获得的PAR-1拮抗剂vorapaxar，其半衰期长达8 d，即使输注新鲜血小板，血小板功能也很快被完全抑制^[27]。

醋酸去氨加压素(desmopressin,DDAVP)是血管加压素的类似物，DDAVP可促进内皮细胞释放凝血因子VIII和von Willebrand因子的分泌，还可增加血小板膜糖蛋白的表达，促进血小板黏附和聚集。研究表明DDAVP可改善应用COX抑制剂和ADP受体抑制剂人群的血小板功能。在长期服用阿司匹林合并颅内出血的患者中，单次应用DDAVP(0.4 μg/kg，IV)后，30 min内即可改善血小板功能，降低凝血时间，有效防止血肿扩大。DDAVP有导致血容量过多、尿少、稀释性低钠血症等不良反应，但发生率极低。对于应用COX抑制剂和ADP受体抑制剂合并颅内出血的患者，单次应用0.4 μg/kg的DDAVP是安全的，且DDAVP可以和新鲜血小板联合应用^{[28, 29]}。

4 结语

综上，长期应用抗栓药物的颅内出血患者凝血功能的管理是个矛盾而又复杂的问题。患者的预后取决于对凝血状态全面而准确的评估。每个病例必须进行个体化处理，动态监测凝血功能，在停用相关药物并给予一般处理的情况下，权衡其获益与风险，谨慎选择合理、快速、有效的干预措施纠正凝血功能的异常。