颅内动脉瘤(Intracranial aneurysm，IA)是颅内动脉壁瘤样突起，为临床上常见的高风险、高致残、高致死疾病之一。正常人中，IA尸检发生率为0.2%~7.9%^[1]，破裂出血的发生率为1%^[2]。然而目前对该病的发病机制尚未完全清楚，主要有先天性血管壁发育不良和获得性退行性病变导致血管壁破坏理论。Virchow最早提出炎症是颅内动脉瘤的病因之一。Frosen等^[3]研究发现单核巨噬细胞在颅内动脉瘤壁中散在分布的浸润现象，而炎性细胞浸润并非仅仅局限于动脉粥样硬化的局灶处，认为炎症浸润是颅内动脉瘤壁中广泛存在的现象。炎症可能是IA发生发展的关键机制之一，现对其综述如下。

1 IA的炎症病理结构变化

囊状动脉瘤是IA主要种类之一，称为经典动脉瘤。囊状动脉瘤瘤壁血管成分发生改变，主要表现在以下几个方面：动脉瘤壁瘤壁Ⅲ型和Ⅳ型胶原蛋白明显减少，瘤腔表面不规则，中膜平滑肌细胞层结构紊乱，内膜细胞增生^[4]。研究表明人类动脉瘤或实验复制动脉瘤，内膜层内皮细胞损伤普遍存在，多数表现为早期局部内皮细胞丢失和晚期内皮细胞损伤肿胀^[5]。瘤壁标本中也观察到内皮细胞排列不规则，细胞间隙宽大疏松，部分内皮细胞凋亡^[6]。不仅仅是内膜层有器质性变化，动脉瘤壁中层血管平滑肌层也发生改变。Hazama等^[7]发现颅内动脉瘤存在血管平滑肌细胞退行性改变；最近Meng^[8]等证实瘤壁血管平滑肌缺失可能是动脉瘤发生发展的主要病因之一。研究表明以上这些结构变化，均可能和炎症相关。

2 IA与炎症反应 2.1 炎症因子

临床研究显示瘤壁中存在多种炎症因子表达改变。在动脉瘤标本中发现多种炎症因子的高表达，主要包括白介素1β（Interleukin 1β，IL-1β）、白介素6（Interleukin 6，IL-6）、肿瘤坏死因子α（tumor necrosis factor α，TNF-α）、转化生长因子-β(transforming growth factor-β，TGF-β)。动物实验研究发现瘤壁中IL-1β高表达，主要在血管平滑肌细胞中被检测出来，推测其可能诱导早期动脉瘤产生^[9]。研究发现，IL-6基因多态性可能与IA有关。Zhang等^[10]研究表明IL6-572G/C是一个重要候选基因，McColgan等^[11]通过荟萃分析表明IL6/G174C可能是IA形成的保护基因。TNF-α在人类破裂动脉瘤中高表达^[12]，可能是通过增加钙内流激活MMP促进IA的形成^[13]。有研究表明TNF-α的阈值对维持正常血管完整性起重要作用，可能成为药物治疗动脉瘤的新靶点^[13]。研究发现IA瘤壁中TGF-β高表达，瘤颈和瘤顶的表现有所不同。越靠近瘤顶，TGF-β表达越高，提示TGF-β可能通过诱导动脉瘤壁弹性蛋白酶下降，导致瘤壁中层平滑肌细胞凋亡，促进动脉瘤形成、进展。在动物实验中证实TGF-β能够诱导主动脉瘤平滑肌细胞凋亡。也有研究表明TGF-β能够诱导CD4+T细胞分化为Treg细胞，参与炎症过程。

血小板衍生生长因子(platelet-derived growth factor，PDGF)：Ohkuma等^[14]发现颅内动脉瘤瘤壁PDGF-AA表达显著下调，细胞外基质和平滑肌细胞增殖受到抑制，促进IA的形成。对兔诱导的囊性颅内动脉瘤模型中研究发现，IA瘤壁高表达PDGF-B，炎症诱导MMP表达，主要降解胶原蛋白III，促进动脉瘤的形成^[15]。趋化因子是炎症反应中的重要一环。目前研究发现在IA瘤壁中多种趋化因子高表达，如单核细胞趋化因子-l (monocyte chemoattractant protein-1，MCP-1)等。William等研究在小鼠动物模型标本中发现MCP-1表达上调，提示其可能通过诱导单核巨嗜细胞浸润参与炎症反应，导致IA发生发展^[16]。

有研究发现血管紧张素可能与IA发展有关^[17]，通过往大鼠颅内注射血管紧张素Ⅱ（Angiotensin Ⅱ，Ang-Ⅱ）和弹性蛋白酶（elastase），能使80%的大鼠形成动脉瘤模型，予以angiotensin 1-7(Ang-1-7)治疗后明显减少IA的破裂机率和死亡率，推测Ang-1-7可能作用于Mas样受体，Ang-1-7和Ang-Ⅱ可能存在某种平衡，当该平衡被打破后，可能通过增加MMP9的表达，促使IA的形成、发展、破裂^[18]。

2.2 IA与炎症通路标志物

在人类或动物模型中都检测到髓过氧化物酶（Myeloperoxidase，MPO），推测其可能与IA的破裂有关^[19]。在人类IA和动物实验模型中发现，免疫系统以及炎症相关性基因的表达发生改变^[20]，提示炎症与IA相关。

环氧化酶（cyclooxygenase，COX）：在IA的组织学标本中发现环氧化酶高表达，以COX-2为主，COX-1少见。并且在破裂IA中表达远高于未破裂IA^[21]。目前使用阿司匹林治疗未破裂动脉瘤进展取得的实验数据表明，可能初步有效，其机制可能是非甾体类抗炎药阻断COX-2的炎症过程^[22]，从而阻断动脉瘤的进展、破裂。

基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinase, MMP）参与炎症进展过程，特别是慢性炎症。研究发现巨噬细胞和血管平滑肌细胞产生的MMP在动脉瘤壁中高表达^{[23, 24]}，其能够降解胶原蛋白、弹性蛋白及层粘连蛋白等多种血管壁结构。研究显示MMP-2和MMP-9对IA形成及发展过程起促进作用^[25]。用兔建立动脉瘤模型中，检测到组织基质金属蛋白酶抑制剂(TIMP)在动脉瘤壁内低表达^[26]，TIMP能有效防止MMP对动脉瘤壁分解及破坏。因此推测，在正常情况下，可能存在TIMP和MMP之间的某种平衡。当某些因素（如长期血流动力学）改变促发这种平衡失调，使得MMP占优势，导致动脉瘤的发生与发展。此外，一项基于破裂动脉瘤和未破裂动脉瘤的研究发现，MMP-2和MMP-9表达量在破裂动脉瘤中远高于未破裂动脉瘤^[27]，提示血管壁基质降解可能是IA进展的主要原因之一，并且其有可能是导致IA破裂的重要因素。

核因子-κB（nuclear factor κB，NF-κB）：NF-κB是由复杂的多肽亚单位组成的蛋白家族，可以被多种刺激物激活，其主要作用是调控众多细胞因子，参与免疫、炎症、细胞凋亡、肿瘤的发生发展等生理和病理过程。活化的NF-κB诱导多种炎症因子及炎症相关物的表达参与炎症反应。有研究表明，在动脉瘤内膜和中膜存在炎症反应，NF-κB主要表达血在IA中瘤壁内皮细胞、平滑肌细胞和炎症细胞中^[28]。韩磊等^[29]研究IA瘤壁NF-κB mRNA的表达明显高于正常颅内动脉，提示NF-κB处于活化状态，瘤壁存在持续慢性炎症过程。

2.3 IA与炎症细胞

在IA形成过程中，巨噬细胞释放MMP可能导致血管重塑使IA进展^[30]。有研究发现在抑制巨噬细胞动物模型中，IA的发生率较低，提示巨噬细胞浸润与动脉瘤的发生有关^[31]。

有荟萃研究表明，白细胞计数可能预测动脉瘤性蛛网膜下腔出血^[32]，并推测可能与慢性炎症有关，而其具体机制不详。Ishibashi等^[33]在实验动物模型中发现，在IA形成过程中，肥大细胞数目增加，并推测肥大细胞脱颗粒后，血管平滑肌细胞诱导MMP表达增加，给予肥大细胞脱颗粒抑制剂阻断炎性反应，IA的发展也随之停止，提示肥大细胞可能释放细胞因子导致炎症，参与IA的形成发展。

除上述两种细胞外，T细胞也参与炎性反应。Chalouhi等^[34]检测IA患者T细胞表达和分泌的相关细胞因子，发现股动脉血浆内γ-干扰素诱导的单核因子和干扰素-γ诱导蛋白10等比载瘤动脉血浆内水平明显降低，提示T细胞浸润颅内血管壁是导致IA发生的重要原因之一。Piantino等^[35]报道，免疫缺陷患者中IA的发生率明显增高，提示T细胞免疫缺陷可能直接或间接促进IA的发生发展。研究发现不管在动物模型和人体破裂与未破裂IA标本中，都存在淋巴细胞浸润早期IA瘤壁，并以T细胞为主，B细胞少见。同样检测也发现TNF-α、IFN-γ, 和IL6等促炎症因子存在，故推测T淋巴细胞可能同时分泌TNF-α、IFN-γ和IL6，诱发炎症后续反应，参与IA的形成与发展^[36]。中性粒细胞与多种血管疾病发生与发展有关。中性粒细胞通过分泌MMP和弹性蛋白酶参与血管疾病发展^[37]。有研究表明，中性粒细胞与腹主动脉瘤（abdominal aorta aneurysm，AAA）发生发展有关。推测中性粒细胞通过分泌巨噬细胞炎症蛋白-1α（macrophage inflammatory protein-1α，MIP-1α）与IL 1β，调节角质蛋白的形成，促使IA及AAA的发生与发展^[38]。

2.4 其它

有研究发现，在颅内动脉瘤中发现口腔定植细菌的DNA，推测细菌导致炎症可能在IA发病机制中起到一定作用，并且进一步研究表明，细菌DNA的含量与IA破裂无明显相关性^[39]。

3 小结

IA现已成为人类面临的主要重大疾病之一。炎症在IA众多发病机制假说中越来越得到重视，并且将其与血流动力学因素关联起来已被学者们广泛接受。IA瘤壁病理基础，瘤壁多种炎症因子表达，相关炎症细胞浸润都直接或间接提示动脉瘤存在广泛慢性炎症，并推测慢性炎症可能为IA进展、破裂的关键因素之一。另有相关研究表明，阿司匹林等非甾体类抗炎药物能够减少动脉瘤的破裂风险^[40]，从反面验证了上述推测。随着科技的发展，其发病机制将可能被人们所阐明，有可能成为药物治疗IA的理论基础。