垂体腺瘤占颅内肿瘤的15%，其主要治疗手段包括药物治疗、手术治疗、放射治疗等。除催乳素腺瘤（prolactinoma, PRL腺瘤）首选药物治疗外，其它类型腺瘤均首选手术治疗^[1]。药物治疗可达到缩小肿瘤体积、调整内分泌激素水平、改善临床症状的目的，本文就药物治疗功能性垂体腺瘤后出现瘤体体积变化的研究新进展作一综述。

1 PRL腺瘤的药物治疗

目前PRL腺瘤的主要治疗药物为多巴胺受体激动剂（dopamine agonist，DA），包括：卡麦角林（cabergoline，CBG）、溴隐亭（bromocriptine，BC）、培高利特（pergolide）、喹高利特（quinagolide）等。多巴胺受体分为D1、D2两大类，其中DA治疗PRL腺瘤后血清PRL值下降、肿瘤体积缩小主要与D2受体有关。

卡麦角林和溴隐亭为一线药物。溴隐亭、培高利特为多巴胺D1、D2非选择性受体激动剂，而卡麦角林、喹高利特均为D2选择性受体激动剂。D2受体属于G蛋白偶联受体家族成员之一，DA与D2受体结合激动后，抑制PRL腺瘤细胞腺苷酸环酶的活性，进而使细胞内cAMP含量下降，这是减少PRL释放的关键一步。目前研究认为，DA治疗PRL腺瘤是通过缩小细胞体积、使部分细胞坏死、引发血管周围的纤维化而使肿瘤体积缩小^[2]。

1.1 DA治疗PRL腺瘤的疗效 1.1.1 DA治疗PRL腺瘤后瘤体体积缩小的程度

DA治疗PRL腺瘤后约为70%~100%^[3-7]的病例出现瘤体体积缩小。Almalki等^[6]用卡麦角林治疗16例巨大PRL腺瘤，在随访6~60个月后，87.5%（14/16）的肿瘤瘤体体积缩小，12.5%（2/16）PRL瘤肿瘤体积无变化。

就瘤体体积缩小的程度来说，卡麦角林治疗可使超过80%PRL腺瘤的瘤体体积缩小50%以上^[6-8]。Rastogi等^[7]开展的卡麦角林治疗PRL大腺瘤的临床试验中，试验分为两组，每组19例患者，卡麦角林低剂量治疗组的用药量为：0.5 mg/周~6 mg/周，高剂量治疗组的用药量为：1 mg/周~12 mg/周，结果发现低剂量组89.5%（17/19）的病例瘤体体积缩小50%以上，而高剂量组则有100%（19/19）的患者达到这一疗效。Cho等^[5]以溴隐亭治疗23例侵袭性PRL腺瘤并随访5~99月，其中4例因肿瘤耐药、脑脊液漏或药物治疗后肿瘤残留等原因而由药物改为手术治疗，其他19例患者单纯以溴隐亭治疗后均出现瘤体体积缩小，瘤体体积平均缩小53%。

1.1.2 溴隐亭与卡麦角林的疗效比较

Arduc等^[9]治疗的383例PRL腺瘤患者中352例使用卡麦角林治疗，31例使用溴隐亭治疗，随访1~10年发现卡麦角林治疗组瘤体体积缩小率平均为：79.8%，溴隐亭治疗组为：54.1%，表明卡麦角林在缩小瘤体体积方面优于溴隐亭。

1.1.3 影响DA治疗PRL腺瘤疗效的因素

卡麦角林在缩小瘤体体积方面的疗效取决于药物剂量、血药浓度、瘤体内D2受体密集度、药物与受体的结合比例以及两者之间亲和力。增大卡麦角林的初始剂量、加快药量递增幅度以及增加用药极量等方式来治疗，并不能加快肿瘤缩小的速度^[7]，这可能是由于较低剂量的卡麦角林与全部的D2受体结合而发挥最大的作用^{[6, 7]}。Cho等^[5]认为卡麦角林对PRL腺瘤瘤体体积缩小程度与给药时间长短有关，而与卡麦角林的剂量无关。这提示卡麦角林治疗PRL腺瘤的过程中，药物剂量与瘤体体积缩小的量效关系是非线性：在低剂量使用卡麦角林时，卡麦角林未与D2受体全部结合，随着药物剂量的增加，两者的结合率增加，疗效也随之增加；而当药物剂量增大到卡麦角林未与D2受体全部结合的程度后，如再增加药物剂量，此时疗效并不随之增加。如何个体化地调整DA的剂量和给药时间以最大程度地缩小肿瘤体积目前尚无明确的研究报道。

1.1.4 DA治疗PRL腺瘤的时机

由于DA可显著地缩小PRL腺瘤，几乎达到手术切除相同的效疗。因而有学者提出：即使患者存在视觉障碍，卡麦角林仍可作为巨大PRL腺瘤的首选治疗，手术只在视力迅速下降或存在明显颅高压时采用^[8]。

1.2 DA治疗PRL腺瘤疗效的评定 1.2.1 血清PRL值对瘤体体积缩小的评定

DA治疗PRL腺瘤后，瘤体的体积变化是否可用血清PRL值来预测疗效目前仍有争议。有人认为DA治疗PRL腺瘤时，血清PRL值稳定或下降而肿瘤增大的现象是很少见的，反复的MRI检查来监测肿瘤体积对于此类患者来说并非必不可少^[5]。而另一些学者则认为：血清PRL值的正常化与肿瘤体积的缩小并不是同步的，血清PRL值并不是预测瘤体体积变化规律的可靠指标^[7]，而这种不同步化的原因目前尚不清楚。

1.2.2 影像学检查对瘤体体积变化的评定

DA治疗PRL腺瘤后磁共振（magnetic resonance imaging，MRI）检查结果可能预测疗效。Cho等^[5]发现溴隐亭治疗PRL腺瘤3个月后，如肿瘤在MRI的T1增强像的强化信号减弱，预示后续治疗过程中肿瘤体积会明显缩小。Kurosaki^[10]用卡麦角林治疗了10例PRL腺瘤，随访过程中行3.0T MRI检查，发现10例患者中的6例出现明显T2像低信号区，其中4例（4/6）治疗1~4月时肿瘤瘤体内出现大范围的T2低信号区，而后续的随访中发现这4例肿瘤体积均缩小80%以上。这种现象的原因尚不清楚，作者推断MRI T2信号的这种变化可能源于DA治疗后肿瘤弥漫的出血、纤维化或淀粉样蛋白堆积所致的瘤体脱水，可能是瘤卒中的表现，即：卡麦角林治疗引起瘤内弥漫性出血导致MRI T2像中腺瘤瘤体呈低信号改变，而随后出现的肿瘤体积急剧缩小是瘤内血肿吸收的结果。

1.3 DA治疗后瘤体体积缩小的变化规律

DA治疗PRL腺瘤的过程中，不同瘤体部位的缩小时间顺序有一定的规律性^[5]：首先是鞍上部分的瘤体缩小，其次是突入蝶窦和鞍内部分的瘤体缩小，海绵窦区的肿瘤瘤体开始缩小发生于最后。

2 生长激素腺瘤的药物治疗

生长激素腺瘤（growth hormone-secreting pituitary adenoma，GH腺瘤）目前首选手术治疗，药物治疗是作为术后残留、复发或无法手术的情况下的二线治疗方案。药物治疗可作为首选用于：①有手术禁忌；②术前短期应用，减少围手术的麻醉死亡率；③患者拒绝手术^[11]。目前GH腺瘤的主要治疗药物包括三类：①生长抑素类似物（somatostatin analogues，SSAs）；②DA，主要是卡麦角林；③GH受体抑制剂（pegvisomant）；以前二者为主^[12]。

2.1 SSAs治疗GH腺瘤的疗效

目前，在GH腺瘤的药物治疗中SSAs应用最为广泛，包括：奥曲肽（octreotide）及其长效制剂（octreotide LAR），兰瑞肽（lanreotide）及其长效制剂（lanreotide LAR）、帕瑞肽（pasireotide）等。SSAs治疗GH腺瘤的基础是肿瘤细胞表达生长抑素受体（somatostatin receptor，SSTR），SSAs与SSTR结合后（主要是SSTR2，SSTR5），通过使肿瘤细胞发生凋亡、阻滞细胞周期，抑制血管生成而起到缩小肿瘤体积的作用^[13]。SSTR分为5个亚型，90%以上GH腺瘤表达SSTR2、SSTR5亚型，其次为SSTR1、SSTR3、SSTR4，奥曲肽、兰瑞肽等药物与SSTR2结合力很高，与SSTR5结合力低，而帕瑞肽与SSTR5，SSTR2结合力均较高，SSAs治疗GH腺瘤的效果取决于肿瘤细胞中SSTR2的数目^[13]。

2.1.1 SSAs治疗GH腺瘤后瘤体体积缩小的比例和程度

50%以上GH腺瘤患者经SSAs治疗后会出现瘤体体积缩小^[14-17]。Annamalai等^[14]以SSAs治疗30例肢端肥大者24周后，93%的病例出现肿瘤瘤体体积缩小，79%的病例体积缩小幅度超过20%。Petersenn等^[16]采用长效帕瑞肽治疗30例肢端肥大症，1例退出研究，其观察的29例患者中，58.6%（17/29）的病例瘤体体积缩小超过20%。

2.1.2 不同类型SSAs治疗GH腺瘤的疗效比较

奥曲肽长效制剂较普通制剂在缩小瘤体体积方面的疗效更明显^[17]。而长效帕瑞肽和长效奥曲肽则差别不大，Colao等^[19]以长效帕瑞肽和长效奥曲肽治疗12个月后肿瘤体积平均缩小率为40%和38%。

2.1.3 SSAs治疗GH腺瘤的疗效评价

血清激素测定值（GH、IGF-1）不能用于预测SSAs治疗后瘤体是否缩小及缩小的程度^{[14, 18]}。瘤体体积缩小程度与SSAs给药时间长短正相关^[17]。

2.2 DA治疗GH腺瘤的疗效

目前不推荐DA作为GH腺瘤的主要治疗手段，且不同研究机构报道的疗效差别较大^{[20, 21]}。Sandret等^[30]报道卡麦角林治疗成人GH瘤后有34.7%（17/49）的病例出现瘤体体积缩小。

2.3 DA与SSAs合用治疗GH腺瘤的疗效

在长效奥曲肽治疗的肢端肥大病例中，加用卡麦角林后，两种药物同时治疗6个月，肿瘤体积明显缩小^[22]，但此报道与其它研究的结果不一致^{[14, 16]}。

2.4 GH受体抑制剂治疗GH腺瘤的疗效

培维索孟（pegvisomant）是一种GH受体竞争性抑制剂，可阻断生长激素与靶器官受体的结合，抑制GH对靶器官的作用，药物本身并不影响肿瘤的生长，目前其主要用于控制GH腺瘤的内分泌症状和IGF-1的水平^[23]。

有报道指出培维索孟治疗肢端肥大症的过程中，约2.2%~10%的GH腺瘤出现瘤体体积增大^{[24, 25]}，但研究这些病例后发现所有瘤体增大的病例在培维索孟治疗前1年内都有奥曲肽治疗史，因此推测这可能是SSAs致肿瘤体积缩小后，又停用出现的瘤体体积反弹，也可能是培维索孟影响了GH、IGF-1对下丘脑、垂体腺瘤的负反馈机制。而Neggers等^[26]在采用培维索孟治疗GH腺瘤的过程中就未出现瘤体增大的现象。

3 促肾上腺皮质激素腺瘤的药物治疗 3.1 SSAs对促肾上腺皮质激素腺瘤的疗效

促肾上腺皮质激素腺瘤（ACTH-secreting pituitary adenoma，ACTH腺瘤）主要表达SSTR5，其次为SSTR2，SSTR1，SSTR4，SSTR3^[13]。帕瑞肽是新一代的SSAs，对SSTR5结合力和功能活性都较强，这决定了它可用于治疗ACTH腺瘤^{[13, 19]}。Colao等^[27]报道的一项162例库欣氏病患者参加的临床试验：两组ACTH腺瘤分别给予不同剂量帕瑞肽治疗，一组给药方案为：帕瑞肽600 μg，每天2次，另一组为：900 μg，每天2次，给药第12月时，600 μg组肿瘤体积平均缩小9.1%，而900 μg组为43.8%，结果提示：帕瑞肽不仅对缩小ACTH腺瘤体积有效，而且瘤体体积缩小率与药物剂量有关。Simeoli等^[28]研究了8例帕瑞肽治疗的ACTH腺瘤，以600~1200 μg每天2次的剂量治疗6个月后，62.5%（5/8）ACTH腺瘤体积缩小超过25%，12个月后100%（8/8）的病例缩小超过25%，并出现1例影像学上肿瘤完全消失的病例。

3.2 米非司酮治疗ACTH腺瘤的疗效

米非司酮（mifepristone)是一种糖皮质素激素受体抑制剂，其对ACTH腺瘤的作用尚不明确。Fleseriu等^[29]以米非司酮治疗43例ACTH腺瘤，7例资料不完整，其余36例患者治疗24周后有2例出现缩小，4例出现瘤体体积增大，30例肿瘤体积保持不变。

4 促甲状腺激素腺瘤的药物治疗

目前发现促甲状腺激素腺瘤（TSH-secreting pituitary adenoma，TSH腺瘤）也可表达SSTR5，SSTR2^[30]，因此SSAs也被用于治疗TSH腺瘤。Rimareix等^[31]回顾了7例经SSAs治疗的TSH腺瘤，其中4例为单纯TSH腺瘤，3例为TSH/GH混合腺瘤，在随访1.8~20.8年后发现7例中的6例出现肿瘤缩小，1例缺影像学资料，治疗前肿瘤体积：2414 mm³~4207 mm³，治疗后为：1079 mm³~1688 mm³。Fukuhara等^[32]研究了44例TSH瘤中术前应用奥曲肽治疗的情况，其中短效奥曲肽治疗19例，长效奥曲肽治疗24例，因药物副作用退出研究1例，结果发现23例瘤体体积缩小。Varsseveld等^[33]的结果类似，但出现了1例单纯应用SSAs治疗后TSH腺瘤消失的病例。

5 垂体腺瘤药物治疗的前景与展望

目前药物治疗对PRL腺瘤疗效最显著，但少数PRL腺瘤仍存在耐药现象，其机制尚不十分明确。生长抑素类似物对于生长激素腺瘤、促肾上腺素腺瘤的治疗有越来越多的研究，并作为手术后残留肿瘤或（和）预防复发的主要治疗手段。目前，奥曲肽口服制剂正在进行Ⅲ期临床试验^[34]，其治疗垂体生长激素瘤的疗效尚不清楚，需要更多的后续研究数据来明确。药物治疗功能性垂体腺瘤的过程中常出现耐药或难治性病例，可考虑替莫唑胺或表皮生长因子抑制剂-拉帕替尼（lapatinib），或可取得一效果，但此类研究报道数量有限，需进一步临床研究数据^{[35, 36]}。