脑微出血(cerebral microbleeds, CMBs)是多种危险因素损害血-脑屏障和神经血管单元，血液通过病变的微小血管壁渗漏并被巨噬细胞吞噬，在血管周围形成的含铁血黄素沉积。在磁敏感加权成像(susceptibility weighted imaging, SWI)上表现为圆形或类圆形、均质低信号影。目前，越来越多的研究认为CMBs与脑出血(intracerebral hemorrhage, ICH)风险升高密切相关，而抗栓治疗可能加重CMBs或者诱发ICH^[1-3]，因而CMBs患者抗栓治疗的安全性问题备受临床医师关注。

1 CMBs影像学特点及病理机制

CMBs是脑微小血管结构异常引起慢性微量含铁血黄素沉积。因含铁血黄素具有磁特性，因而SWI成像呈圆形或类圆形、均质、直径为2～5 mm的低信号影，病灶周围无水肿，诊断时需排除潜在伪影、苍白球钙化、血管流空效应、血管畸形及血管周围间隙扩大等的影响。CMBs在MRI梯度回波T₂加权(T₂*-weighted gradient-recalled echo, T₂*-GRE)上表现相似，但检出率低于SWI，SWI是目前检测CMBs最敏感的方法^[4]。

缺血性脑血管病患者颅内CMBs数量从1到90不等^[5]。绝大多数患者CMBs数量为1～2个，少数超过5个^[6]。CMBs在颅内呈散在分布，其中脑叶和基底节-丘脑区是2个相对集中的分布区，分布率分别为39%和38%^[5]。这种分布特点与CMBs的病理机制有关。

目前研究认为，CMBs的病理机制主要是脑淀粉样血管病(cerebral amyloid angiopathy, CAA)和高血压微血管病变，这2种病理情况下血脑屏障和血管神经单元遭到破坏，血液从受损血管壁渗漏、出现含铁血黄色沉积^{[7, 8]}，CAA引起的CMBs主要分布在脑叶，高血压微血管病变引起者主要分布在基底节-丘脑等深部区域^{[1, 7, 9]}。

此外，年龄、高血压、糖尿病、脑白质疏松和ApoE ε4基因型等遗传因素也可加速CMBs病理过程^{[2, 3, 10-12]}。

2 有抗栓药物应用指征患者颅内CMBs检出率

研究发现，既往无脑血管病史的患者CMBs检出率约为5%^[13]，在一个已经出版的前瞻性的缺血性卒中和短暂性脑缺血发作(transient ischemic attack, TIA)队列研究的META分析中，脑微出血的发生率为29%^[38]；个人研究的发生率预计在7%～32%之间^{[19, 39]}；进一步的系统评价发现CMBs在首发缺血性卒中患者中检出率为23%，在再发缺血性卒中患者中为44%^[13]。常见缺血性脑血管病CMBs检出率由高到低排序依次为：急性缺血性卒中、TIA、心源性卒中^[15-19]。近期研究发现在那些伴随有非瓣膜性房颤的缺血性卒中患者中脑微出血的存在和数量和CHADS2评分及VASc评分成强烈正相关^[19]。另外，研究发现脑微出血在常染色体显性遗传病合并皮质下梗死和白质脑病(cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy, CADASIL)的患者中也很常见(25%～69%)^[42]。CMBs随时间和年龄推进呈动态性积累^[2]，同时，CMBs动态演变可能与CAA和高血压微血管病变等随时间进展有关^[2]。此外，CMBs在其他有抗栓治疗指征疾病中检出率为：急性心肌梗死患者约4%、周围动脉疾病13%等^[20]。

总之，在需要抗栓治疗的缺血性卒中和TIA的患者中，脑微出血并不少见，其中至少四分之一的患者有微出血。因此，探讨在这些人群中开展抗栓治疗的安全性具有深刻的临床意义。

3 抗栓治疗是否增加患者颅内CMBs数量？

如前述，CMBs在有抗栓治疗指征疾病中检出率较高、且CMBs呈自发增多趋势，CMBs患者抗栓治疗是否会诱发形成更多CMBs？

目前临床循证研究尚无统一结论。部分研究认为，阿司匹林、氯吡格雷、西洛他唑、噻氯匹定、以及双联抗血小板治疗增加CMBs数量^{[16, 22-24]}。以口服阿司匹林和氯吡格雷患者为例。北京天坛医院回顾性分析300例门诊急性脑卒中患者，其中150例口服阿司匹林>1年，另150例从未口服阿司匹林，发现口服阿司匹林组CMBs和ICH发生率明显增高，与对照组对比，CMBs发生率分别为40%(60/150)比12%(18/150)，比值比4.899，P < 0.0001；ICH发生率分别为28%(42/150)比1%(2/150)，比值比28.778，P < 0.0001。阿司匹林服药时间>5年的患者，与服药时间≤5年者相比，CMBs发生率更高62%(42/68)比22%(18/82)，比值比5.744，P < 0.0001^[24]。荷兰一项横断面研究，选取4408例有CMBs影像资料且无卒中病史的患者，其中口服氯吡格雷121例，无氯吡格雷口服史4287例，多元回归分析分析氯吡格雷与CMBs数量间关联，发现口服氯吡格雷者CMBs发生率高（比值比1.55，95%可信区间1.01-2.37）、数量多（>4 CMBs，比值比3.19，95%可信区间1.52-6.72）、深部及幕下CMBs发生率高（比值比1.90，95%可信区间1.05-3.45）^[22]。在一项基于人口的横断面研究中，香豆素类抗凝药使用者中CMBs的患病率为19.4%，经过平均3.9年的随访CMBs的发生率是为6.9%。香豆素类抗凝药使用者，与从未使用者相比，幕下或深部微出血的比例较高，同时微出血的发生率也较高，另外国际标准化比值(INR)高，或INR值变异性大与幕下或深部CMBs增高发生率相关^[40]。此外，口服抗血小板药物可导致CMBs可能性增加，且还与基础CMBs数量密切相关^[43]。

另有部分类似研究得出了不同结论。这些研究同样选取阿司匹林、氯吡格雷、西洛他唑、噻氯匹定、或双联抗血小板患者为研究对象，未发现抗血小板药物与CMBs发生率间有统计学关联^[25-27]。不同的研究结论可能与研究对象选取标准、样本量、CMBs检测方法差异有关^[28]。

4 CMBs是否与ICH风险升高相关？

目前研究发现CMBs与复发性ICH和复发性急性缺血性脑卒中均有相关性。在亚洲人群中，CMBs多与再发性ICH关系密切，而欧美人群则多与再发性急性缺血性脑卒中相关，呈现种族特异性^[28]。故本文仅总结CMBs与ICH风险相关研究。

日本Sueda等^[3]回顾性分析ICH和腔隙性脑梗死(lacunar infarct, LI)与CMBs相关性，发现ICH合并CMBs的患者占61.8%，LI合并CMBs者仅4.8%。日本Bokura等^[29]纵向回顾性研究2102例无脑血管病病史的“健康”老年人，平均随访3.6年，有CMBs病变者发生ICH的概率升高50.2倍。韩国Lee等^[30]研究发现，脑叶出血伴CMBs的患者出血量增加2～3倍。北京天坛医院同类研究数据显示，202例首次ICH患者CMBs发生率明显高于对照组，多元回归分析提示CMBs患者发生ICH的概率升高8倍^[31]。Charidimou等^[1]对包含3607例缺血性卒中和TIA患者在内的10组队列进行META分析，发现CMBs患者自发ICH风险升高（相对危险度8.52，95%可信区间4.23-17.18，P=0.007)。另外，CMBs导致脑出血风险的增高可能与既往脑出血部位有关。Pasquini等^[44]发现在脑叶出血患者当中，CMBs导致未来脑出血风险增高9.76倍；而在非脑叶出血的患者中，CMBs却只导致腔隙性脑梗死的风险增加2.86倍。

5 抗栓治疗是否增加CMBs患者ICH风险，风险是否大于获益？

鉴于缺血性卒中和TIA患者有较高CMBs相关性ICH风险，抗栓治疗是否会进一步增加ICH风险，风险是否大于收益？

Soo等^[32]选取908例急性缺血性卒中患者，给予单一抗栓药物（840例抗血小板、39例应用华法林，29例抗血小板或抗凝药更换），比较ICH风险和抗栓获益情况。随访26个月，CMBs患者ICH发生率为4.4%，无CMBs者ICH发生率为0.6%，ICH发生率与基础CMB数量正相关：0.6%(0 CMBs)、1.9%(1 CMBs)、4.6%(2～4 CMBs)、7.6%(≥5 CMBs)；提示抗栓治疗可增加CMBs患者ICH风险，CMBs数量与抗栓治疗引起的ICH密切相关。Gregoire等^[33]从1017例患者中选取抗血小板相关ICH患者16例，和无ICH的抗血小板患者32例进行病例对照研究，发现抗血小板相关ICH患者CMBs发生率高，与对照组比较(81%比19%)，数量多(0-28比0-15)，提示了CMBs数量对抗血小板相关ICH的预测作用。基础CMBs≥5患者ICH风险约为7.6%，可能大于二级预防带来的微小收益（阿司匹林减少卒中风险0.69%～2.49%，华法林6%）^{[34, 35]}。

在患有缺血性卒中并适合静脉溶栓治疗的患者中，脑微出血会增加溶栓后患者出血的风险。在一项基于磁共振静脉溶栓患者的队列研究中，研究者发现多发微出血能够诱导脑实质出血及症状性颅内出血的发生。有增加或扩大脑微出血基线的分级关系^[41]。

Charidimou等^[36]对包括2028例急性缺血性卒中溶栓患者的10组队列研究行META分析，分析CMBs与溶栓后ICH间相关性，发现CMBs患者溶栓后ICH发生率为40/472(8.5%)，无CMBs者溶栓后ICH发生率为61/1556(3.9%)，汇总所得相对危险为2.26。目前已知单一抗栓药物引发ICH风险排序由高到低依次为：阿司匹林、氯吡格雷、华法林、新抗凝药物^[37]。

综上所述，脑微出血在需要抗栓治疗的相关疾病中并不少见，并且CMBs呈自发增多趋势。对CMBs的认识总的来说，未知领域多，研究工作还有很大空间^[45]。脑微出血是一种代表了出血倾向的血管病理，抗栓治疗可能会增加微出血相关的出血风险，特别是在那些有相关危险因素的病人中（如多发微出血，亚洲人群等），选择抗栓治疗必须评估危险获益比值，不伤害原则应当应用于具有最高危风险的患者当中。未来，需要对其他尚未研究的抗栓药物及双抗等各种药物联合使用进行进一步相关研究，同时对使用不同抗栓药物风险进行分层，从而评估不同药物的抗栓治疗风险^[28]。