稳态是生理学家坎农(Cannon)提出的，指各器官、系统协调活动共同维持内环境的相对稳定状态。维持正常的器官灌注需要血管保持稳定的内环境，即平滑肌细胞保持静止状态；血小板黏附和血液凝固被抑制；血管张力受到精确的调控等^[1]。本文综述了血管稳态对动脉粥样硬化(Atherosclerosis, AS)发生发展影响的研究进展。

1 血管壁稳态

血管壁是一个主要由内皮细胞(endothelial cell, ECs)、平滑肌细胞(smooth muscle cell, SMCs)以及成纤维细胞等形成的连续性管道。

1.1 内皮细胞

ECs衬贴在血管内壁腔面，是位于循环血液与血管壁内皮下组织间的单层细胞，并通过对其旁分泌以及自分泌信号的局部整合，在维持血管稳态中发挥着最基本的作用。ECs产生的血管舒张因子包括一氧化氮(nitric oxide, NO)，前列环素和内皮依赖性超级化因子(endothelium-derived hyperpolarizing factor, EDHF)。其中NO是ECs产生的最为重要的舒张因子，这一关键性信号分子在维持血管功能稳态中具有重要作用。一氧化氮的调节作用包括以下几个方面，血管紧张度，白细胞和血小板的黏附/聚集以及平滑肌细胞表型转变。近来研究表明，环氧二十碳三烯酸，作为一种EDHF，有舒张血管、降血压^[2]、促进血管生成和抗炎^[3]作用，利于维持血管稳态。

ECs局部产生的生物活性因子NO、PGI等，与心脏来源的肽家族，心钠肽及脑钠肽，共同维持机体血容量及血管紧张度。近来研究发现，肽家族的第三个成员，内皮细胞高表达的C型钠尿肽(C-type natriuretic peptide，CNP)，在血管稳态方中也发挥重要作用^[4]。Amie等^[5]建立了内皮细胞特异性CNP敲除的小鼠模型，体外实验发现，CNP敲除的肠系膜动脉对乙酰胆碱舒张血管的反应下降，血管功能紊乱；体内实验证明缺乏CNP信号通路的小鼠高血压、动脉粥样硬化和动脉瘤的发生均增加。并发现CNP受体的活化是CNP调节血管紧张度及完整性的主要通路，小分子的CNP受体激动剂可以表现CNP的血管保护作用。这证明了CNP是一种内皮细胞依赖的非NO非前列腺素类血管舒张因子。

1.2 平滑肌细胞

生物机械力(剪切力和牵张力)持续作用于血管壁。短暂的血压升高，机械力增大导致血管快速反应，包括机械力受体及二级信号通路活化，钙离子浓度增加，一氧化氮释放；以及细胞反应，如膜变形、细胞分泌^[6]和细胞骨架重塑。通过调节血管紧张度，改变局部血流动力学，维持血管稳态。如果血压持续升高，血管壁则发生适应性改变，发生重构，SMCs肥大或增殖，血管中膜增厚、变硬，壁/腔比例明显加大^[7]；SMCs发生表型转变，从分化表型转化为未分化表型，增殖、迁移及分泌细胞外基质(extracellular matrix, ECM)的能力增强。SMCs增殖、迁移、吞噬及合成作用参与AS斑块形成。

1.3 细胞外基质

ECM由各种胶原、弹力纤维、蛋白聚糖及糖蛋白组成一个动态平衡的细胞外微环境, 共同维持血管壁的正常结构与功能。ECM成分的改变可以影响SMCs形态以及其增殖、迁移和凋亡。ECM也是AS斑块纤维帽的主要成分，纤维帽越薄，斑块越容易破裂，斑块的结构完整性依赖于ECM合成/降解的动态平衡。

1.4 内皮祖细胞

内皮祖细胞(endothelial progenitor cells, EPCs)是一种参与胚胎时期血管生成的干细胞，具有游走特性，并在出生后参与血管新生和再内皮化，维持内膜完整性^{[8, 9]}。近来，EPCs体外培养并移植至体内观察其对内皮细胞的修复作用已被广泛证实^[10]，却仍有争议。研究报道EPCs可分为早期EPCs和晚期EPCs，其细胞形态、表型及功能不一。早期EPCs增殖缓慢，具有高分化潜能，能够分泌多种细胞因子。晚期EPCs在细胞形态及功能上更类似内皮系细胞，具有较强的增殖和NO分泌功能，并在血管新生中起到重要作用。

1.5 血管新生

血管新生，是指在原有血管的基础上，内皮细胞增殖和分化，以芽生或非芽生的方式形成的血管，其发生机制与缺氧与炎症相关。斑块内新生血管具有两面性，新生血管仅由内皮细胞构成，管壁不完整，通透性强，可为斑块局部提供代谢所需的养分，有利于病变血管内膜的修复，维持血管稳态。但是，AS斑块不稳定与斑块内新生血管不成熟密切相关。斑块内新生血管增加，成为游离脂质与各类炎症细胞浸润斑块的通道，最终导致ECM的降解、斑块内结构疏松且斑块纤维帽变薄，不利于血管稳态。

2 血液成分稳态

血管稳态与血液成分密切相关，高血脂、高血糖、高纤维蛋白(原)及其降解产物^[11]均是促进AS发生发展的危险因素。

2.1 血脂

低密度脂蛋白(low-density lipoprotein, LDL)是AS主要致病因素，其氧化修饰产物，氧化型LDL(oxidized low density lipoprotein, ox-LDL)，可趋化吸附单核细胞到内皮下，单核-巨噬细胞的清道夫受体识别并摄取，形成泡沫细胞，进而形成脂肪斑。高密度脂蛋白(high-density lipoprotein, HDL)主要由磷脂、游离胆固醇、胆固醇酯和载脂蛋白A-I组成。许多研究表明血浆中HDL的水平与动脉粥样硬化的发生呈负相关。HDL可以通过以下作用维持血管稳态：①胆固醇逆向转运；②抗炎作用；③抗氧化作用；④抗血栓作用；⑤保护血管内皮。然而，通过药物升高HDL以改善AS患者预后的干预研究却未能得到预期结果。研究表明当机体处于疾病状态时，HDL的结构和功能均会发生变化^[12]，被氧化成氧化高密度脂蛋白，载脂蛋白E、补体3水平明显上升等，发生趋炎性改变，其抗AS的能力将减弱或丧失，甚至表现为促AS发展。

2.2 血糖

血糖稳态失衡，晚期糖基化终末产物(advanced glycation end products, AGEs)形成，参与血管损伤。主要通过两种途径：①直接修饰蛋白质、脂质、核酸等，如修饰LDL为糖化LDL，影响脂蛋白正常代谢，并促进泡沫细胞的形成。②与AGE特异性受体(rceptor of advanced glycation end products, RAGE)结合，RAGE可以存在于多种细胞表面，如内皮细胞、血管平滑肌细胞、巨噬细胞、脂肪细胞等。AGEs与RAGE相互作用，参与细胞内的信号转导，增加内皮细胞通透性，增加内皮下的脂质沉积；激活血小板，促进血栓形成；促进平滑肌增殖、迁移^[14]；趋化单核-巨噬细胞，促进炎性反应，促进AS发展。

2.3 纤维蛋白

大量研究表明，纤溶活性降低，升高的纤溶酶原激活物抑制物(plasminogen activator inhibitor-1, PAI-1)活性和血栓栓塞事件的发生相关。新生的纤维蛋白可为炎性细胞黏附、迁移提供“支架”。研究发现，AngⅡ可调节纤溶平衡，AngⅡ作用于内皮细胞，通过全身或旁分泌影响局部的纤溶平衡，影响血管开放和组织的血液供应^[15]。长期血管紧张素系统活化会抑制纤溶系统，破坏血管稳态，促进AS的进展和血栓形成。

3 炎症与血管稳态 3.1 炎症反应

血管壁的炎症反应起始于血流机械刺激^[16]以及LDL的修饰和内皮下沉积^[17]。在炎症过程中起调节作用的是趋化因子、脂质介质和共刺激分子。趋化因子趋化免疫细胞，维持不同免疫细胞亚型的稳态。脂质介质主要由多不饱和脂肪酸经脂氧合酶代谢生成，既可发挥促炎作用^[18]，如白三烯(leukotrienes, LTs)，也可发挥抗炎作用^[19]，如脂氧素A₄ (lipoxin A₄, LXA₄)。共刺激分子调节固有免疫反应和适应性免疫反应^[20]。

3.2 微粒

微粒(micro particles, MPs)来源于不同的细胞，如红细胞、白细胞和内皮细胞，也可来源于血小板，是自发地或在不同刺激下以出芽方式产生的微小囊状双层膜结构^[21]。。临床试验显示，有多种心血管危险因素的患者，如肥胖、睡眠呼吸暂停、高血压、糖尿病等，其血浆MPs水平升高^[22]。不同来源的MPs，以及MPs的生成与清除，对调节和维持血管稳态具有重要作用。

3.2.1 白细胞来源的MPs

白细胞来源的MPs (leukocyte-derived micro particles, LMPs)与AS斑块的形成、进展及血栓事件发生的关系密切^[23]。LMPs携带组织因子或抗凝血因子，参与病理性血栓形成。LMPs既参与炎症过程，也参与抗炎过程；既可导致ECs功能障碍，也可促进ECs的功能，通过多条途径参与动脉粥样硬化的过程^[24]。

3.2.2 内皮细胞来源的MPs

内皮细胞来源的MPs(endothelial cell-derived micro particles, EMPs)可以抑制内皮细胞NO的释放^[25]，直接增加EPs通透性，也可以通过内皮黏附因子的表达与其他细胞结合，参与促凝和促炎反应。血浆EMPs水平的升高反应细胞损伤程度，近来被作为血管功能紊乱的标志物^[26]。然而，EMPs也可发挥保护作用，部分EMPs含有内皮蛋白C受体而发挥抗凝血的作用，及促进血管新生与血管修复。

3.2.3 血小板来源的MPs

血小板来源的MPs(platelet-derived micro particles, PMPs)在血液中含量最高，可促进AS中细胞黏附分子表达，刺激炎症因子释放，损伤内皮细胞，还可促进SMCs增殖，同时也可促进血管新生^[27]。PMPs包含多种微小RNA(microRNA)，可以促进与其他组织细胞的信号交流，这一机制在PMPs发挥生物学功能中有重要作用^[28]。

4 表观遗传与血管稳态

近来，越来越多的证据表明表观遗传在血管发育，维持血管稳态及血管重塑方面起重要作用。microRNA作为机体新的生物活性小分子，与神经、内分泌以及免疫三大调节体系共同组成网络调节，在机体稳态调节中发挥着重要作用。在ECs中，炎症因子通过诱导micro RNA-138下调活化NO合酶的蛋白表达，减少NO生成，导致ECs功能障碍^[29]。microRNA-130a^[30]和microRNA-204^[31]等参与SMCs表型转化，可促进SMCs向未分化表型转化。

5 营养物质与血管稳态

食用维生素E减少心血管疾病的发生已经被许多流行病学数据证实。实验证明，在动脉粥样硬化的发生发展中，维生素E在促进血管稳态中发挥着一系列作用^[1]。最近研究表明维生素E可以上调过氧化物酶体增殖物活化受体γ(peroxisome proliferator-activated receptor γ, PPARγ)的基因表达，调节下游蛋白ATP结合盒转运子(ATP-binding cassette transpoter, ABCA1)从而下调基质金属蛋白酶-1(metal matrix Proteinase-1, MMP-1)的表达，减少AS炎症反应。维生素E还可以上调红系衍生核因子相关因子-2(nuclear factor-erythroid 2-related factor 2, Nrf2)的基因表达，调节下游蛋白α谷胱甘肽S转移酶(andglutathione S-transferase α, α-GST)，增强抗氧化应激能力^[32]。

血管作为一个网络系统，其病理生理机制非常复杂，而血管稳态失衡与重构是AS发生发展的关键。