目前我国18～65岁人群中偏头痛患病率高达9.3%，其中，38%的患者因中到重度头痛严重影响生活质量，需考虑预防治疗^[1]。目前偏头痛预防以药物为主^[2]，但即使最有效药物如托吡酯，其效果仍有限^[3]。而且，目前指南推荐的预防药物全部来自于其他治疗领域包括抗惊厥药、抗抑郁药及β-受体阻断剂等，且均存在不良反应，因此临床应用受到限制^{[4, 5]}。事实上，偏头痛预防性药物治疗的依从性很差^[6]。近年来，一些非药物技术用于偏头痛预防受到关注，本文对此综述如下。

1 针灸

针灸用于包括偏头痛在内的疼痛治疗在国内外很流行，但很多采用针灸预防偏头痛的临床试验结果互相矛盾^[7]。即使设计良好的一些大规模临床研究亦发现，接受真实针灸的预防效果与接受假刺激之间并无差别或差别很小，因而缺乏临床意义^[8-10]。事实上，针灸预防偏头痛的效果可能主要来自于安慰效应^[11]。

2 周围神经刺激

周围神经刺激(peripheral nerve stimulation, PNS)是通过电刺激周围神经治疗该神经支配区域疼痛。PNS广泛应用于治疗慢性疼痛综合征，如神经病理性疼痛或复杂区域疼痛综合征。PNS亦用于头痛如枕神经痛、偏头痛及丛集性头痛的治疗。

2.1 经皮眶上神经刺激

经皮眶上神经刺激(transcutaneous supraorbital nerve stimulation, tSNS)属无创性PNS技术。最近一项多中心、随机双盲及安慰对照试验评价了tSNS治疗仪(Cefaly STX-Med)对发作性偏头痛的预防效果。该研究纳入67例患者，接受3个月治疗(1次/d，20 min/次)。结果显示，tSNS治疗组偏头痛发作的平均天数显著减少，而对照组(安慰刺激)无变化；tSNS治疗组50%反应率(每个月头痛天数减少≥50%)为38.2%，对照组仅为12.1%。此外，tSNS组偏头痛发作次数及止痛剂服用较对照组明显降低。两组患者均无不良事件或不良反应报告^[12]。基于此，美国FDA首次批准Cefaly设备用于偏头痛预防。

一项评估tSNS仪器安全性和满意度的研究共纳入2313例偏头痛患者。结果发现，平均使用仪器58.2 d，53.7%患者对tSNS治疗满意。仅4.3%出现不良事件，但均不严重且可逆。该研究证实tSNS是一种安全及耐受良好的偏头痛预防方法^[13]。tSNS预防偏头痛的机理不清楚，推测可能与其缓慢神经调节，提高偏头痛阈值有关。

2.2 迷走神经刺激

一些病例报道最初用于治疗癫痫的有创性迷走神经刺激(invasive vagus nerve stimulation, iVNS)可使约50%患者偏头痛发作次数减少。一项回顾性研究发现，10例偏头痛患者中有8例接受iVNS移植6个月后，偏头痛发作次数较3个月基线期减少50%以上^[14]。VNS的作用机制不清楚，可能与其调节伤害性感觉相关皮质和皮质下结构有关。经皮迷走神经刺激(transcutaneous vagus nerve stimulation, tVNS)可经皮刺激颈部迷走神经或外耳道迷走神经终末分支。有研究发现tVNS对偏头痛发作的急性治疗有一定效果^[15]。Kinfe等^[16]采用颈部无创VNS治疗20例顽固性发作性偏头痛和慢性偏头痛患者(各10例)，每天2次，共3个月治疗，结果发现偏头痛频率、强度及头痛天数等均明显改善，值得进一步研究。

2.3 枕神经刺激

有创性枕神经刺激(invasive occipital nerve stimulation, iONS)主要用于慢性或严重致残性偏头痛患者。iONS用于偏头痛预防的合理性一方面来自于在动物实验发现来自于颈部、躯体和硬脑膜(三叉神经血管)传入神经汇聚于三叉神经颈复合体的二级神经元，另一方面来自于枕大神经类固醇注射可有效预防各种原发性头痛。iONS可能非特异性地作用于脊髓以上疼痛控制系统，通过慢性神经调节使“疼痛网络”的异常代谢正常化。iONS对慢性偏头痛的预防效果可能非疾病特异性。

3项短期随机对照研究显示iONS可能有助于偏头痛预防。ONSTIM研究纳入66例慢性偏头痛患者，初步发现使用iONS治疗12周，39%患者头痛发作频率至少下降50%或头痛程度评分下降3分，而假或无效刺激组则无明显改善^[17]。PRISM研究纳入125例对药物无效的偏头痛患者接受iONS治疗12周，结果为阴性，但该研究纳入了各种类型的偏头痛患者，因此异质性较大^[18]。另一项随机对照试验纳入157例慢性偏头痛患者，以2 :1的比例随机接受iONS或假刺激，结果发现真iONS组中35%患者疼痛减轻至少30%，该比例较对照组高2倍以上^[19]。目前在某些欧洲国家已有经皮iONS便携式设备上市，但其有效性尚未被证实。

Reed等^[20]回顾性研究报告联合iONS和iSNS治疗44例慢性偏头痛(平均随访13个月)可使严重头痛发作的频率减少81%，约50%患者头痛接近消失，结果提示联合治疗优于iONS单独治疗。最近，Reed等^[21]报道联合iONS和iSNS治疗4例偏瘫型偏头痛患者，结果发现偏瘫事件发生、头痛频率和程度等均明显改善。

2.4 翼腭神经节刺激

翼腭神经节(sphenopalatine ganglion, SPG)位于翼腭窝中, 与三叉神经血管系统存在联系，以往将SPG作为治疗靶点以缓解各种难治性原发性头痛。一些研究证实SPG刺激治疗慢性丛集性头痛安全有效。最近，一种新的微型翼腭神经节刺激器(invasive sphenopalatine ganglion stimulation, iSPGS)可通过外科手术植入到翼腭窝。一项随机对照研究使用iSPGS治疗难治性慢性丛集性头痛发现36%(10/28)患者头痛发作频率明显减少^[22]。SPG刺激可能通过破坏节后副交感神经传出和调节三叉神经核尾侧复合体对感觉的处理，从而抑制疼痛和头部自主神经症状，但SPG刺激对偏头痛的预防目前尚缺乏临床证据。

3 经颅刺激技术 3.1 重复经颅磁刺激

重复经颅磁刺激(repetitive transcranial magnetic stimulation, rTMS)通过去极化或超极化的方式调节大脑皮质兴奋性。rTMS较单脉冲刺激诱导皮质更长时程变化。总体上，低频(如 < 1 Hz)降低皮质兴奋性，而高频(5～20 Hz)提高皮质兴奋性。rTMS可调节视觉皮质的兴奋性，纠正视觉皮质电生理异常，因此理论上可用于偏头痛预防。rTMS用于偏头痛预防有三个刺激靶点，即左侧前额背外侧皮质(the left dorsolateral prefrontal cortex, LDLPFC)、运动皮质和视觉皮质。高频rTMS刺激LDLPFC预防慢性偏头痛的研究缺乏一致的结果。一项随机对照研究证实兴奋性rTMS刺激运动皮质对偏头痛预防安全有效^[23]。而基于偏头痛患者发作间期大脑高兴奋性假说，Teepker等^[24]采用抑制性rTMS(1 Hz)刺激头顶，结果得到阴性结果，其失败原因可能来自于错误的假设。目前认为偏头痛发作间期的大脑皮质并非处于“高兴奋性”，而是对感觉刺激存在“高反应性”。诱发电位和神经影像学检查证实偏头痛发作间期，大脑的预先激活水平下降，对各种重复刺激的习惯性减弱^[25]，丘脑与皮质之间的异常节律可能与这种异常的信息处理有关，而rTMS可恢复正常。相反，慢性偏头痛中的皮质预激活水平增高，这得到了近期的一项研究证实。该研究采用抑制性四脉冲rTMS刺激慢性偏头痛患者视觉皮质4周，结果大多数患者症状明显改善^[26]。因此，rTMS对偏头痛的预防效果取决于皮质基础活化水平，刺激参数宜取决于偏头痛类型。

3.2 经颅直流电刺激

经颅直流电刺激(transcranial direct current stimulation, tDCS)可通过微弱电流调节脑细胞静息电位和皮质兴奋性，并调节皮质纹状体和丘脑皮质环路的功能联系，因此理论上可用于偏头痛预防。类似于rTMS，tDCS有两种不同作用，阴性电极抑制神经元电活动，而阳性电极则激活之。一项随机对照研究采用阴极tDCS抑制性刺激视觉皮质治疗26例发作性偏头痛患者。结果发现治疗6周后，与基线比较，偏头痛天数、发作频率和头痛强度等明显降低，但治疗组与假刺激组无明显差异。Vigano等^[27]的一项初步研究采用阳性tDCS刺激视觉皮质治疗10例无先兆偏头痛患者，结果发现治疗8周后，偏头痛发作频率和发作天数等较基线水平明显降低。同时还发现，单次阳极tDCS刺激视觉皮质可提高健康受试者和偏头痛患者对重复视觉刺激的“习惯性”，提示阳性tDCS可通过兴奋性刺激纠正偏头痛发作间期视觉皮质下降的预激活水平，提高皮质适应性，从而实现预防效果。而对于慢性偏头痛，有研究采用阴极tDCS激活LDLPFC的镇痛机制，每天20 min，共8周，结果发现有明显预防效果。未来有必要开展更大规模的临床试验以证实不同模式的tDCS对发作性和慢性偏头痛的预防效果。

3.3 电刺激小脑顶核

1998年美国康奈尔大学Reis等^[28]发现电刺激小脑顶核(fastigial nucleus stimulation, FNS)可产生持续一段时间的神经保护效应，对抗随后的缺血性脑损伤。FNS的神经保护机制与抑制梗死周围去极化波(peri-infarction depolorizing waves, PIDs)有关。而皮质扩散性抑制(cortical spreading depression, CSD)目前认为是偏头痛的重要发病机制，因此，FNS可能用于偏头痛预防。一些观察性研究采用经耳后乳突刺激即无创FNS治疗，结果发现可预防偏头痛发生^{[29, 30]}。最近，笔者开展了FNS治疗仪用于偏头痛预防的多中心、随机双盲安慰对照临床试验。共纳入80例≥2次/月偏头痛患者，按1 :1比例分别接受真FNS或假FNS刺激治疗，1次/d，45 min/次，连续3个月。结果显示，与假刺激组比较，真FNS治疗组第3个月头痛天数(3.99 vs 1.32)、50%反应率(82.5% vs 18.9%)以及每月头痛次数、每月头痛天数、头痛程度、每月止痛剂使用等结果均显著改善(结果有待发表)。治疗期间未记录到任何不良反应。结果提示，FNS用于偏头痛预防安全有效。

4 小结

综上，鉴于采用药物预防偏头痛存在的不足，一些非药物性干预措施包括周围神经刺激及各种经颅刺激技术将为偏头痛预防提供新的选择，尤其是对预防性药物无效、不能耐受或不愿接受药物的患者。除tSNS外，未来亟需随机安慰对照试验证实更多安全有效的非药物偏头痛预防方法。