阿尔茨海默病(Alzheimer disease, AD)是一种神经退行性疾病，是痴呆的最常见原因。临床起病隐匿，病情进行性加重，引起多种认知功能损伤。近年来的研究发现了多种AD相关的血液、脑脊液、病理、影像等的可能生物标记物^[1]。脑电信号是大脑神经电活动的客观记录，蕴藏着丰富的信息，从脑电信号中寻找认知障碍相关的生物标记物也一直倍受关注。临床工作中对EEG的分析一般为视觉观察，根据EEG波形的频率、幅度、时程和分布对患者的EEG进行判断。AD患者的脑电图异常率为87%，以弥漫性背景活动减慢为主^[2]。随着计算机的发展，多种数学分析方法应用于脑电信号分析，如高阶谱分析、小波分析、人工神经网络等，并在认知功能领域进行了积极的探索和研究。本文就近年来，AD患者自发脑电信号、诱发、睡眠脑电信号的定量分析及临床应用进展进行综述。

1 自发脑电信号

自发脑电信号是在清醒、安静、闭目状态下记录的脑电信号，它是大脑接受外界信息的一种准备状态。AD患者脑内的病理改变必然导致自发脑电的变化，通过定量分析可以获得AD患者脑电的定量特征。

1.1 自发脑电信号慢波功率增多

Garn等^[3]对79例AD患者的脑电进行定量分析结果表明安静闭目状态下AD患者较正常对照2～4 Hz的慢波功率明显增高，且δ频带的相对功率与MMSE评分存在正相关。表明慢波的增加与AD严重程度有一定关系。Babiloni等^[4]对92名MCI患者及79名正常对照的脑电信号定量分析显示AD患者额区的δ功率明显增高，枕区θ功率明显增高，认为慢波的增多与认知功能的减退有关，可能有助于认知障碍患者的早期诊断。

1.2 自发脑电信号复杂度分析

复杂度是描述脑电信号无序程度的指标。上世纪90年代初，谱熵应用于脑电信号分析，近年来以子波变换为基础的子波熵也应用于脑电信号的复杂度分析。Yang等^[5]记录了108名不同程度的AD患者及15例正常对照的自发脑电，采用多尺度子波熵分析，结果表明，AD患者的小尺度(对应β频带)的子波熵低于正常对照，而大尺度(对应δ频带)的子波熵高于正常对照，且不同脑区存在差异，颞区及顶枕区子波熵与认知功能评分相关。不同研究对复杂度的研究方法不同，张美云等^[6]对97例不同程度AD患者及34名正常对照的脑电，采用连续子波变换的方法进行定量分析，提取脑电信号的子波功率谱及子波熵，结果表明AD患者自发状态下脑电信号的子波熵明显低于正常组，且与MMSE评分呈正相关。认为AD患者子波熵的降低主要因其脑电信号频率分布单一造成的，因此子波熵值有可能成为AD诊断和病情评估的电生理指标。

1.3 自发脑电信号同步化及网络研究

大脑在进行认知任务时，需要不同脑区间的相互配合，因此不同脑区间存在一定的关联。AD患者会出现不同脑区间关联异常。Maria等^[7]对15例轻度AD患者和15例正常对照进行脑电分析，结果AD患者中颞区及额部同步化降低，而后扣带回、楔前叶、楔叶以及顶颞叶的皮质同步化增强。而Abásolo等^[8]对11例AD患者及11例正常对照进行自动交互信息研究，自动交互信息显示了脑电线性及非线性的相关性，结果显示AD患者与正常组脑电信号的相关性存在差异，AD患者在颞、枕、额有明显的时间延迟，这说明相关脑区联系的下降。所以说AD患者不同脑区自发脑电的同步化异常可以反映皮质网络的破坏。近年来的相关研究认为MCI患者及AD患者在不同脑区间(如额顶区和额颞区)存在异常的脑电频谱的同步化的异常，自发脑电频谱分析可以反应早期出现功能异常的患者的皮质网络间的异常神经的同步化及偶联^[9-11]。还有研究把网络认为是一个小世界，正常人的网络联系是快速、强大的，而AD患者的网络变得更加随意^[12-14]。很多研究发现不管在正常人还是AD患者中顶叶皮质是存在最多网络联系的区域，但在AD患者中这种最强的网络链接区域较正常人也是减弱的^{[15, 16]}。近年来对自发脑电图的定量分析表明，AD患者功率谱分布、复杂度及不同脑区间的相关性与正常对照均存在差异。深入研究这些定量参数可能成为AD早期诊断及病情评估的电生理参数。

2 诱发电位

对脑电信号的定量分析不仅限于对自发脑电的分析，在给予不同刺激及认知任务情况下观测脑电信号的定量变化，也可以获得较为丰富的信息。诱发电位种类繁多，包括单纯的诱发刺激还包括认知任务。通过定量分析获取潜伏期、相位、振幅、空间分布等信息，为AD诊断提供依据。

2.1 视觉诱发电位

视觉诱发电位是大脑皮质枕叶区对视刺激的电反应，代表视网膜接受刺激，经视路传导至枕叶皮质而引起的电位变化^[17]。等^[18]对38例AD患者及19例正常对照视觉诱发电位的研究，结果显示AD患者及对照组脑电无明显差异出现。因此从视觉诱发电位中寻找AD的诊断标记物还需进一步的研究。

2.2 事件相关电位

事件相关电位(event-related potential, ERP)是国内外关于认知的脑电研究中应用最广泛的检测方法。ERP是一种特殊的诱发电位，给予受试者靶刺激后常可记录到一个潜伏期约为300 ms的正向的电位称为P300。N200是第二个负向波，它在一个明显负向波后约100 ms出现^[19]。许多报道认为认知功能障碍患者存在P300潜伏期的延迟及波幅的降低。Cecchi等^[20]搜集了103例AD患者及101例健康受试者，分别进行听觉诱发电位测试后经过分析发现AD患者存在与注意力、工作记忆、高级神经功能等相关的ERP潜伏期的延迟及波幅降低，同样Chen等^[21]对42例AD患者、29例额颞痴呆及30例正常对照的ERP研究发现AD患者的P300改变与Cecchi等^[20]研究结果相同，另外还发现三组患者的N200电位并无明显差异。王蓓云等^[22]则发现P300潜伏期与MMSE呈负相关，P300振幅于之呈正相关。目前对P300的研究结果一致性较好，P300有望成为早期AD的生物标记物。

2.3 认知任务下脑电信号的定量

不同研究可以设置不同的认知任务来观察AD患者与正常对照的差异。Garn等^[3]研究了一些认知任务，如人脸识别、名字记忆及相关的记忆召回、匹配等任务，同时研究了他们于MMSE评分的相关性，观察到人脸回忆、名词回忆过程出现的慢波功率与MMSE无明显相关性，而人脸回忆及名字回忆过程中央区及左颞区的α同步化与MMSE有相关性，这可能与认知过程中不同脑区的协同活动相关。因此给予患者一定的认识任务可以发现与MMSE匹配的定量脑电异常，相信认知任务对于认知功能的电生理机制研究有一定意义。

3 睡眠脑电

睡眠障碍是阿尔茨海默病的临床症状之一，睡眠障碍与认知障碍共同存在、相互作用，不仅严重影响AD患者的生存质量，而且明显增加了照料者的负担。AD患者睡眠脑电的研究也日益受到重视。

3.1 睡眠结构

李旭东等^[23]对11名轻中度AD患者及15名健康对照组进行多导睡眠监测，发现AD患者睡眠结构紊乱明显，表现为总睡眠时间、Ⅱ期睡眠时间、REM时间的明显减少，而慢波睡眠成分增多。而Montplaisir等^[24]也在研究中发现AD患者的睡眠结构出现异常，但仅REM的减少有统计学意义。

3.2 睡眠期脑电

李旭东等^{[23, 25]}的研究中还显示Ⅱ期睡眠中睡眠纺锤的时限、密度、相对功率、绝对功率以及K综合密度，REM睡眠8～13 Hz快活动较对照组均明显减少，而与清醒期的节律变慢相比REM睡眠纺锤的改变与患者精神行为异常的关系更加密切。他们进一步分析了脑电改变的非对称性，REM睡眠非对称改变在后头部(中颞、后颞、顶枕区)最明显，而清醒脑电非对称改变在额部最明显。Montplaisir等^[24]的研究结果显示颞区REM睡眠脑电的慢/快波比例可以正确区分90.4%的AD患者，他们也发现REM期脑电频谱的减慢比清醒期更显著。故睡眠脑电对AD的早期诊断有意义，但还需进一步研究。

4 胆碱能药物治疗后定量脑电

乙酰胆碱可调节感官或联想信息的皮质处理，更具体地说，它可选择性的刺激和协调大脑进行进一步处理的能力^[26]。AD患者在疾病早期就有乙酰胆碱的损耗^[27]。因此胆碱能治疗是针对AD患者最主要治疗。此外，研究发现增加的胆碱能输入可以恢复脑部的血流动力学^[28]。

Balkan等^[29]对18例AD患者使用多奈哌齐治疗前及治疗后6个月分别进行MMSE测评及定量脑电图频谱分析发现用药后患者有颞区δ频带振幅减低及颞区及中央区θ频带振幅的增高, MMSE虽有增加，但不甚明显。而α及β频带活动的增加考虑多奈哌齐对AD有积极的治疗效果，而增加的θ频带考虑是δ频带向θ频带的转化。Reeves等^[30]发现多奈哌齐明显减少了AD患者视觉及听觉诱发电位潜伏期的延迟。Montplaisir等^[24]还发现类胆碱能药物可以缓解AD患者REM期脑电节律的减慢。再次证明药物应用可以改善AD患者的脑功能。

5 总结

综上所述，定量脑电可以提取安静、任务、睡眠中的功率、相关性、复杂度等信息，以及使用药物后的改变，这远远多于视觉脑电所能观察到的信息。随着研究的深入，脑电信号定量分析一定会在认知功能障碍的研究中发挥更大作用。通过研究有望发现脑电信号中有价值的生物标记物，用于AD的诊断、评估，并指导治疗。