新型隐球菌性脑膜炎(cryptococcal neoformane meningitis, CNM)是中枢神经系统感染中最常见的临床类型之一^[1]。近年来，随着艾滋病的流行、免疫抑制剂和广谱抗生素的滥用，CNM的发病率明显上升，至2014年为止全球估计共有1百万CNM患者^[2]。由于该病病情复杂，早期临床表现不典型导致诊断困难，晚期药物治疗效果欠佳。文献资料显示，60%的CNM患者在确诊后3个月内死亡^[3]，病死率极高。为提高对该病的认识，我们对2013年至2016年入住我院的30例CNM患者的临床资料进行回顾性分析，并结合国内外文献进行讨论。

1 对象及方法 1.1 一般资料

收集2013年1月至2016年6月入住于中南大学湘雅医院神经内科，经病原学方法确诊为CNM的CNM患者30例。其中，男18例，女12例。年龄18～69岁，平均48岁；农民17例，工人3例，个体经营者2例，学生1例，无业人员5例，公务员2例。有鸽子接触史者1例。使用免疫抑制剂2例，合并有免疫缺陷综合征者4例，3例肺结核病史，2例矽肺病史，乙肝4例，糖尿病3例，隐球菌性肺炎5例，无基础疾病或合并症者11例。

1.2 研究方法

对30例CNM患者的临床资料进行回顾性分析。

2 结果 2.1 临床表现 2.1.1 起病形式

3例为急性起病，6例亚急性起病，21例慢性起病。

2.1.2 首发症状

全部病例均有头痛，间歇性头痛10例，持续性头痛20例。单纯以头痛起病者6例，头痛伴发热或呕吐23例，头痛伴癫痫1例。呕吐均表现为非喷射性。19例有发热，其中11例不超过39℃。

2.1.3 专科查体

18例脑膜刺激征阳性，外展神经麻痹2例，4例病理征阳性，共济失调者1例，左肢体无力2例。

2.2 脑脊液检查

除1例无腰穿数据外，其余患者均行腰穿脑脊液检查。

2.2.1 常规

压力正常者3例，压力增高在180～250 mmH₂O者5例，高于250 mmH₂O者21例。白细胞平均(0-280)×10⁶/L，淋巴细胞的分类(30%~98%)，15例淋巴细胞比例大于90%。

2.2.2 生化

5例生化蛋白定量正常，17例轻度增高，7例明显升高(>1 g/L)；葡萄糖定量7例在正常范围内，22例低于正常水平，其中10例糖含量低于1.5 mmol/l。19例患者氯化物定量轻度降低，10例正常。

2.3 影像学检查 2.3.1 肺部胸片或CT检查

8例胸片或CT未见异常，5个病人有可疑肺部真菌感染，10例肺部感染，3例肺部结核，2例矽肺，2例缺胸部影像学资料。

2.3.2 头部CT或MRI检查

9例未发现明显异常，11例颅内有单发或多发异常信号。2例可见脑膜强化，7例合并有腔隙性脑梗死，3例缺头部影像学资料。

2.4 诊断情况

发病至确诊平均天数24.3 d；平均通过2.1次腰穿确诊，11例通过1次腰穿确诊，11例通过2次腰穿确诊，3例通过3次腰穿确诊，2例通过5次腰穿确诊，1例经4次腰穿，1例8次腰穿。7例患者墨汁染色阴性，通过培养确诊，22例通过墨汁染色和培养确诊。

2.5 误诊情况

4例误诊为病毒性脑膜炎，6例误诊为结核性脑膜炎，4例误诊为上呼吸道感染，1例误诊为化脓性脑膜炎，3例先后误诊为病毒性脑膜炎和结核性脑膜炎，1例先后误诊为上呼吸道感染和结核性脑膜炎，1例被先后误诊为上呼吸道感染、病毒性脑膜炎、结核性脑膜炎，1例误诊为静脉窦血栓形成合并病脑。

2.6 治疗方案及预后(见表 1) 3 讨论

新型隐球菌为条件致病菌，提到新型隐球菌所引起的中枢神经系统感染，通常会联想到有鸽子接触史、免疫力受损人群^{[4, 5]}。然而本组30例CNM中，仅1例有明确鸽子接触史，6例合并有致免疫力低下的基础疾病，11例发病前为无基础疾病的健康人群。提示鸽子接触史和免疫力受损仅作为隐球菌感染的易患因素而非必要条件存在^[6]。有趣的是30例患者中17例为农民，可能与农民接触富含隐球菌的鸽禽粪便、土壤、植物腐败物的机会较非农业人口多有关^[7]。

本组资料显示CNM的平均平均确诊天数24.3 d，造成这种情况首先是其本身的临床表现不典型，包括起病缓慢(70%)，早期症状主要为非特异性头痛(100%)，持续性(67%)或间歇性(33%)，非喷射性呕吐(33%)，发热(63%)，查体脑膜刺激征阳性(60%)，不典型的临床表现往往误导临床医生，发病起初易将CNM误诊为上呼吸道感染，症状迁延未愈时才开始考虑为颅内感染，因此，早期诊断首先在于提高临床医生颅内感染发生意识，及早行腰穿检查，建议上呼吸道感染症状1周内无明显好转时需高度怀疑颅内感染，及早行腰穿。其次，行腰穿后部分患者易被误诊为病毒性脑膜炎或结核性脑膜炎，大大延长CNM发病至确诊时间。有着典型的腰穿表现如颅内压明显升高、糖明显降低、墨汁染色、隐球菌培养阳性时通常很难误诊，然而当患者颅内压正常或稍升高、脑脊液糖含量降低不明显、墨汁染色、真菌培养阴性时，如本组病例资料中，3例患者压力正常，5例压力在180～250 mmH₂O者，7例葡萄糖定量正常，有这些不典型脑脊液表现的患者极易误诊为病毒性脑膜炎、结核性脑膜炎^[6]。因此，在未明确找到病原学依据前，每周行1～2次腰穿，观察脑脊液指标的动态变化趋势；在正规的抗结核、抗病毒治疗后，病情未见好转甚至加重时，更应反复腰穿，寻找CNM的病原学依据，避免误诊及漏诊。本组资料中的30例CNM均经墨汁染色和真菌培养确诊，平均行2.1次腰穿，最多1例经8次腰穿确诊。墨汁染色和真菌培养敏感性低也是导致误诊为病毒性或结核性脑膜炎的重要因素。应用新的诊断技术如乳胶凝集实验、酶连免疫分析方法和侧流分析法检测血或脑脊液隐球菌荚膜多糖抗原，可大幅度提高隐球菌检测的敏感性，特别适用于脑脊液表现不典型的患者早期诊断^[8]，但这些新技术目前仅在少数医院开展。因此，在各级医院开展、应用上述新技术，是提高CNM早期诊断率的重要途径。

CNM的治疗分诱导、巩固、维持治疗3个阶段，最常推荐的治疗方案是(AmB或脂质体AmB+5-FC)-FCZ序贯治疗^[9]，具体治疗方案与病人是否合并HIV感染、是否有器官移植史、并发症及耐受情况有关^[10]。本组病例资料中，CNM的治疗方案差异较大，如表 1所示，完整随访的15例患者中，其中仅3例使用(AmB或脂质体AmB+5-FC)-FCZ序贯治疗，单用氟康唑治疗者1例、单用两性霉素B治疗者2例，单用脂质体两性霉素B治疗者3例，两性霉素B氟康唑序贯治疗者3例，脂质体两性霉素B氟康唑序贯治疗者3例。实际上，由于AmB联合5-FC诱导治疗不良反应太大，仅3例患者最终使用了此方案。此外，虽然同等剂量的脂质体AmB相对AmB不良反应少，但是没有1例使用脂质体者能耐受指南推荐剂量3～4 mg/kg，而4例使用AmB的患者成功加量并维持在推荐剂量0.7～1.0 mg/kg，仅1例出现严重的肝肾功能损害和电解质紊乱。临床实际应用方案与指南推荐方案的差别反应了东西方人两性霉素的耐受程度及相关药物代谢基因存在差异。随访15例患者中，2例死亡，10例脑脊液真菌转阴，3例出院后未定期复查腰穿，但目前一般情况可。尽管根据患者耐受程度和合并症不同，治疗方案差别较大，但总体存活率较高(83%)，与文献报道的CNM死亡率达60%有所差别^[3]，因此应鼓励患者积极治疗。由于失访人数达到一半，每种治疗方案实施的患者数太少，无法比较治疗方案之间的优劣。失访病人15例中，3例为HIV合并CNM患者，7例平均住院不超过12天，失访原因与预后不佳、治疗欠积极、联系电话更换有关。失访病人中，有5例平均住院时间47天，失访原因主要为联系电话更换。

总之，新型隐球菌既可以使免疫力低下的人群致病，也可侵袭健康人群。CNM的临床表现和脑脊液化验结果不典型、确诊手段敏感性低是导致CNM发病至确诊时间过长的重要原因，早期诊断依靠早期、反复行腰穿及新诊断技术的应用。CNM实际治疗方案与指南差异较大，但无论何种治疗方案，接受治疗的患者总体生存率高，应鼓励患者积极治疗。