国际神经病学神经外科学杂志  2016, Vol. 43 Issue (4): 297-301

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刘勇, 王淳, 易兴阳, 何妮, 冯芹, 廖断修, 彭淼, 陈洪
LIU Yong, et al WANG Chun, et al YI Xing-Yang, et al HE Ni, et al FENG Qing, et al LIAO Duan-Xiu, et al PEN Miao, et al CHEN Honget al
阿托伐他汀钙对动脉瘤性蛛网膜下腔出血后脑血管痉挛的作用及机制
Role of atorvastatin calcium in cerebral vasospasm after aneurysmal subarachnoid hemorrhage and related mechanisms
国际神经病学神经外科学杂志, 2016, 43(4): 297-301
Journal of International Neurology and Neurosurgery, 2016, 43(4): 297-301

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收稿日期: 2016-04-25
修回日期: 2016-07-18
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刘勇, 王淳, 易兴阳, 何妮, 冯芹, 廖断修, 彭淼, 陈洪. 阿托伐他汀钙对动脉瘤性蛛网膜下腔出血后脑血管痉挛的作用及机制[J]. 国际神经病学神经外科学杂志, 2016, 43(4): 297-301.
LIU Yong, et al WANG Chun, et al YI Xing-Yang, et al HE Ni, et al FENG Qing, et al LIAO Duan-Xiu, et al PEN Miao, et al CHEN Honget al. Role of atorvastatin calcium in cerebral vasospasm after aneurysmal subarachnoid hemorrhage and related mechanisms[J]. Journal of International Neurology and Neurosurgery, 2016, 43(4): 297-301.
阿托伐他汀钙对动脉瘤性蛛网膜下腔出血后脑血管痉挛的作用及机制
刘勇, 王淳, 易兴阳, 何妮, 冯芹, 廖断修, 彭淼, 陈洪     
德阳市人民医院神经内科, 四川省 德阳市 618000
收稿日期: 2016-04-25; 修回日期: 2016-07-18
作者简介: 刘勇(1986-), 男, 医师, 硕士, 主要从事脑血管病的研究。E-mail:410578100@qq.com 。
摘要: 目的 研究阿托伐他汀钙对动脉瘤性蛛网膜下腔出血（aSAH）后血管痉挛（CVS）的影响及机制。 方法 连续收集2013年03月至2015年11月收治的动脉瘤性蛛网膜下腔出血患者共62例，随机分为研究组（33例）与对照组（29例）。对照组给予常规治疗，研究组在对照组治疗基础上加服阿托伐他汀钙（20 mg/qn，连服14 d）。于发病后第1天、第3天、第7天和第14天检测分析两组患者大脑中动脉平均血流速度（VMCA）及血清中内皮素血管肽-1（ET-1）、一氧化氮（NO）水平。同时，比较两组患者脑血管痉挛（CVS）的发生率、迟发型脑梗死和复发出血的发生率以及Modified Rankin Scale score量表（mRS）评分。 结果 在第7天、第14天研究组的VMCA、ET-1均低于对照组，差异有统计学意义（P < 0.05）。在第3天、第7天、第14天，研究组NO含量高于对照组，差异有统计学意义（P < 0.05）。研究组脑血管痉挛的发生率较对照组低（36.36% vs. 65.52%），差异有统计学意义（P < 0.05）。研究组mRS评分≤2分所占比例较对照组高（75.76% vs. 44.83%），差异有统计学意义（P < 0.05）。迟发型脑梗死和再发出血的发生率两组差异无统计学意义（P>0.05）。 结论 阿托伐他汀钙能够减少蛛网膜下腔出血后脑血管痉挛的发生，并促进神经功能恢复，其机制可能与改善血管内皮舒缩功能有关。
关键词： 阿托伐他汀钙     动脉瘤性     蛛网膜下腔出血     脑血管痉挛     内皮素血管肽-1     一氧化氮    
Role of atorvastatin calcium in cerebral vasospasm after aneurysmal subarachnoid hemorrhage and related mechanisms
LIU Yong, WANG Chun, YI Xing-Yang, HE Ni, FENG Qing, LIAO Duan-Xiu, PEN Miao, CHEN Hong     
Department of Neurology, the People's Hospital of Deyang, Deyang 618000, Sichuan, China
Corresponding author: LIU Yong, E-mail:410578100@qq.com 。
Abstract: Objective To investigate the role of atorvastatin calcium in cerebral vasospasm (CVS) after aneurismal subarachnoid hemorrhage (aSAH) and related mechanisms. Methods A total of 62 patients with aSAH who were admitted from March 2013 to November 2015 were enrolled and randomly divided into study group (33 patients) and control group (29 patients). The patients in the control group were given conventional treatment, and those in the study group were given atorvastatin calcium (20 mg/qn for 14 consecutive days) in addition to the conventional treatment. The mean blood flow velocity of the middle cerebral artery (VMCA) and serum levels of endothelin-1 (ET-1) and nitric oxide (NO) were measured at 1, 3, 7, and 14 days after onset. Meanwhile, the incidence rates of CVS, late-onset cerebral infarction, and recurrence of bleeding and Modified Rankin Scale (mRS) score were compared between the two groups. Results At 7 and 14 days after onset, the study group had significantly lower VMCA and serum level of ET-1 than the control group (P < 0.05). At 3, 7, and 14 days after onset, the study group had a significantly higher level of NO than the control group (P < 0.05). Compared with the control group, the study group showed a significantly lower incidence rate of CVS (36.36% vs. 65.52%, P < 0.05) and a significantly higher proportion of patients with an mRS score of≤2 (75.76% vs. 44.83%, P < 0.05). There were no significant differences in the incidence rates of late-onset cerebral infarction and recurrence of bleeding between the two groups (P>0.05). Conclusions Atorvastatin calcium can reduce the occurrence of CVS and promote the recovery of neurological function after subarachnoid hemorrhage, and its mechanisms may be related to the improvement in endothelial vasomotor function.
Key words: atorvastatin calcium     aneurysmal     subarachnoid hemorrhage     cerebral vasospasm     endothelin-1     nitric oxide    

脑血管痉挛(cerebral vasospasm, CVS)是动脉瘤性蛛网膜下腔出血(aneurismal subarachnoid hemorrhage, aSAH)的严重并发症之一，其发生率占aSAH并发症的70%[1]，进一步导致迟发性缺血性神经功能障事件的发生率为20%～35%[2]，从而严重影响患者预后，最终可导致功能残疾和死亡。有研究证实，炎症和血管内皮功能障碍是导致蛛网膜下腔出血后CVS发生发展的重要因素，而他汀类药物除具有调脂功能外，还具有抗炎和改善血管内皮功能的作用[1]。有研究认为他汀类药物治疗蛛网膜下腔出血具有良好的有效性与安全性，但近期的研究结果对其有效性仍然存在争议[3, 4]。据此，本研究旨在探讨阿托伐他汀钙对蛛网膜下腔出血后血管痉挛的作用及可能机制。

1 资料与方法 1.1 研究对象

收集2013年3月至2015年11月我科连续收治自发性蛛网膜下腔出血的患者为研究对象，aSAH的诊疗参照美国心脏学会/美国卒中学会(AHA/ASA)诊疗指南[5]。

纳入标准：①首次急性发病，伴剧烈头痛、恶心、呕吐，脑膜刺激征阳性，急诊头颅CT或腰穿检查证实为SAH患者；②发病24小时以内且Hunt-Hess分级I～Ⅲ级的患者；③入院后经血管造影检查，头颅DSA检查确诊为aSAH患者。

排除标准：①颅内血肿患者，脑实质出血患者；②动脉夹层、血管畸形等其他非动脉瘤破裂所致的SAH患者；③Hunt-Hess分级Ⅳ～V级严重影响判断脑血管痉挛及引起严重迟发性神经功能损害的患者；④严重心肺功能、肝肾功能、凝血功能异常患者，重症肌无力、肌炎等肌病患者；⑤不配合血管造影检查及治疗的患者；⑥后期治疗过程中需经开颅手术的患者。

1.2 研究方法 1.2.1 治疗方法

对照组绝对卧床休息、镇静、吸氧、保持大便通畅治疗，入院即给予口服尼莫地平(广东华南药业集团有限公司10 mg/片)60 mg/q4h，连用21 d；研究组在对照组治疗基础上加服阿托伐他汀钙(辉瑞制药有限公司20 mg/片)20 mg/qn，连服14 d。两组均在每7 d监测肝肾功能、肌酶生化指标。

所有患者入院72 h内行头颅DSA或CTA血管造影检查，并根据造影结果以及患者的病情选择合适的手术方式(动脉瘤介入栓塞治疗或开颅手术动脉瘤夹闭治疗)。

1.2.2 CVS的判断标准

于发病后第1天、3天、7天、14天及病情突然变化时行经颅彩色多普勒(TCD)超声检查，测量大脑中动脉的流速；所有患者发病后第4周行头颅CT检查，了解有无迟发性脑梗死的发生。①无症状血管痉挛：病情稳定且无新发局灶神经功能缺损或原有神经功能缺损症状加重。TCD检查证实大脑中动脉平均血流速度(VMCA)超过120 cm/s或血流速度峰值超过200 cm/s，出现湍流现象。②症状性血管痉挛：患者病情波动或进行性加重，出现意识障碍、局灶性神经损害体征加重等，但头颅CT显示原颅内情况未发生明显变化，同时在排除电解质紊乱、毒性损害或代谢因素影响的前提下，可诊断为症状性脑血管痉挛。③治疗过程中或第4周检查头颅CT发现新发梗死，可诊断为迟发型脑梗死[6, 7]。

1.2.3 mRS评分

治疗第4周，两组患者进行mRS量表评分，进一步了解患者神经功能恢复情况。

1.2.4 血清内皮素血管肽-1和一氧化氮的检测

参照内皮素血管肽-1(endothelin-1, ET-1)的检测方法[8]和一氧化氮(nitric oxide, NO)的检测方法[9]，所有患者均于发病后第1天、3天、7天、14天空腹分别采集4 ml肘静脉血，离心收集血清，将所有血标本置-80℃冰箱保存待测。待所有患者血标本收集完成后，均严格按照试剂说明书进行检测，采用硝酸还原酶法检测NO(Beyotime Biotechnology，试剂编码S0024)，采用酶联免疫吸附法测定ET-1(上海基免生物科技，试剂编码E-0284)。

1.3 观察指标

所有患者临床症状，复发出血发生情况；服用阿托伐他汀钙后肝功能、肌酶的变化情况；血管痉挛、迟发型脑梗死的发生情况；在不同时间窗血清中ET-1、NO的水平及MRS评分。

1.4 统计学方法

全部数据采用SPSS 19.0统计软件包分析处理，计量资料数据用均数±标准差(x±s)表示，组间比较采用t检验。计数资料以率(%)表示，组间比较采用卡方检验。以P < 0.05为差异有统计学意义。

2 结果 2.1 两组一般资料及治疗情况

共收治自发性蛛网膜下腔出血患者83例，入院时Hunt-Hess分级Ⅳ～V级而被排除的患者6例；不配合检查的患者4例；血管造影检查提示血管畸形所致SAH的患者3例；其他原因所致SAH患者4人；入院时死亡患者1例。符合标准的aSAH患者共65例。

研究组33例(剔除后期行开颅手术2例后)，其中女性21例，男性12例；年龄27～69岁，平均年龄(46.81±12.26)岁；吸烟11例；高血压患者17例；根据Hunt-Hess分级I级4例，Ⅱ级24例，Ⅲ级5例；行血管介入动脉瘤栓塞治疗29例，家属放弃手术要求内科保守治疗4例。

对照组29例(剔除后期行开颅手术1例后)，其中女性18例，男性11例；年龄24～71岁，平均年龄(48.25±17.76)岁；吸烟9例；高血压患者14例；根据Hunt-Hess分级I级3例，Ⅱ级22例，Ⅲ级4例；行血管介入动脉瘤栓塞治疗26例，家属放弃手术治疗要求内科保守治疗3例。

两组患者性别、年龄、吸烟、Hunt-Hess分级、血管介入栓塞治疗情况等比较，差异无统计学意义(P>0.05)，两组间具有可比性。见表 1。

表 1 两组一般资料及治疗情况
[n(%); x±s]
研究组(n=33) 对照组(n=29) χ2值或t值 P值
平均年龄 46.81±12.26 48.25±17.76 0.37 0.716
性别 0.02 0.899
男性 12(36.36) 11(37.93)
女性 21(63.64) 18(62.07)
Hunt-Hess分级 0.083 0.959
Ⅰ级 4(12.12) 3(10.34)
Ⅱ级 24(72.73) 22(75.86)
Ⅲ级 5(15.15) 4(13.80)
介入栓塞手术 0.05 0.825
是 29(87.88) 26(89.66)
非 4(12.12) 3(10.34)
吸烟 11(33.33) 9(31.03) 0.04 0.847
高血压病 17(51.52) 14(48.28) 0.24 0.622
表选项
2.2 治疗过程中ALT、CPK水平变化情况

研究组患者服用阿托伐他汀钙期间未出现丙氨酸氨基转移酶(ALT)、肌酸磷酸激酶(CPK)异常升高，也未出现药物不良反应。在不同治疗时期，研究组的ALT和CPK水平与对照组比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。见表 2。

表 2 患者治疗过程中ALT、CPK水平变化情况
(U/L; x±s)
组别 例数 ALT CPK
第1天 第7天 第14天 第1天 第7天 第14天
研究组 33 25.2±9.5 29.3±10.1 31.0±8.5 2034±201 1806±150 1459±185
对照组 29 26.1±8.2 29.9±7.1 27.9±11.1 2104±180 1739±142 1507±179
t值 0.44 0.44 1.18 1.44 1.80 1.03
P值 0.664 0.659 0.244 0.156 0.077 0.305
表选项
2.3 两组大脑中动脉平均血流速度变化

在第1天和第3天两组的VMCA比较，差异无统计学意义(P>0.05)；而在第7天和第14天研究组的VMCA低于对照组，差异有统计学意义(P < 0.05)。见表 3。

表 3 两组VMCA变化比较
(cm/s; x±s)
组别 例数 检查时间
第1天 第3天 第7天 第14天
研究组 33 81.8±12.5 116.6±20.3 141.7±17.3 103.3±13.5
对照组 29 79.4±11.2 109.5±18.1 165.3±19.8 133.4±12.9
t值 0.79 1.44 5.01 8.94
P值 0.432 0.154 0.000 0.000
表选项
2.4 两组脑血管痉挛、迟发型脑梗死和复发出血的发生率及mRS评分的比较

研究组脑血管痉挛(CVS)的发生率低于对照组，差异有统计学意义(P < 0.05)；两组迟发型脑梗死和再发出血的发生率比较，差异无统计学意义(P>0.05)；与对照组比较，研究组的mRS评分≤2分的患者所占人数比例较高，而mRS评分>2分的患者所占人数比例较低，差异均有统计学意义(P < 0.05)。见表 4。

表 4 脑血管痉挛发生率、迟发型脑梗死和复发出血的发生率及mRS评分
[n(%)]
组别 例数 无症状性CVS 症状性CVS 迟发型脑梗死 复发出血 mRS≤2 mRS > 2
研究组 33 12(36.36) 5(15.15) 1(3.03) 3(9.1) 25(75.76) 8(24.24)
对照组 29 19(65.52) 11(37.93) 3(10.34) 3(10.34) 13(44.83) 16(55.17)
χ2值 5.25 4.18 1.37 0.03 6.22 6.22
P值 0.022 0.041 0.242 0.868 0.013 0.013
表选项
2.5 两组患者血清中ET-1和NO含量的变化

在第1天和第3天，研究组血清中ET-1的含量与对照组比较，差异无统计学意义(P>0.05)；在第7天和第14天，研究组ET-1的含量低于对照组(P < 0.05)。在第1天研究组NO的含量与对照组比较，差异无统计学意义(P>0.05)；在第3天、第7天、第14天，研究组NO的含量高于对照组，差异有统计学意义(P < 0.05)。表 5。

表 5 两组血清中ET-1和NO的含量比较
(x±s)
组别 例数 endothelin-1(ng/L) NO(μmol/L)
第1天 第3天 第7天 第14天 第1天 第3天 第7天 第14天
研究组 33 126.6±53.3 160.3±57.3 89.4±47.1 68.1±30.3 21.1±8.3 45.6±10.2 70.6±15.3 104.1±19.7
对照组 29 113.6±60.3 173.8±61.2 126.1±44.9 99.3±33.3 25.6±9.9 38.6±13.3 59.9±14.1 86.5±16.9
t值 0.90 0.91 3.13 3.86 1.95 2.34 2.85 3.75
P值 0.372 0.370 0.002 0.000 0.056 0.023 0.006 0.000
表选项
3 讨论

动脉瘤性蛛网膜下腔出血(aSAH)导致的血管痉挛(CVS)仍然是该病致残致死的主要原因之一，但CVS发生的具体生理病理机制至今仍未完全阐明，目前大多学者认为CVS的发生是一个多因素、多层次的演变过程，而其中内皮素血管肽-1(endothelin-1, ET-1)和一氧化氮(nitric oxide, NO)两种内源性血管活性物质的参与被认为与其发生发展密切相关[10, 11]。ET-1由血管内皮细胞合成和释放，经过一系列信号转导产生强烈缩血管作用，NO则主要通过活化鸟甘酸环化酶途径，最终起到松弛、扩张血管的作用。生理条件下以上两种血管活性物质的动态平衡共同维持脑血管内皮的正常功能，当平衡被打破，则引起脑血管痉挛，从而引起一系列缺血损伤事件。此外，aSAH血管痉挛的发生还与患者的年龄、吸烟、高血压、白细胞数等因素相关[12]。在aSAH的治疗过程中，防治脑血管痉挛的发生是治疗该病的重要手段，既往的药物尼莫地平防治脑血管痉挛有一定疗效，但效果仍然有限。近年来发现在心脑血管疾病中广泛应用的他汀类药物，除降脂功能外还具有改善脑血流量、抗炎、增加一氧化氮合酶活性改善内皮功能等作用，而且在治疗aSAH过程中安全[3]。目前，在aSAH脑血管痉挛的临床防治研究中，尽管他汀类药物的应用可能导致肌酶升高等药物不良反应，而且他汀类药物的疗效结论并不一致[3, 4]，但在我们的研究中，阿托伐他汀钙治疗过程中未发生严重药物不良反应，且两组患者ALT与CPK比较差异无统计学意义，表明阿托伐他汀钙在治疗过程中是安全的。研究组和对照组两组aSAH患者的VMCA和ET-1的含量在发病早期(第1天、第3天)无明显差异，但第7天、第14天研究组的VMCA和ET-1的含量比对照组均明显降低，同时在第3天、第7天、第14天观察到研究组的NO含量比对照组增高，表明阿托伐他汀钙可能同时通过降低研究组血ET-1水平，增高血NO含量来有效改善大脑中动脉平均血流速度。两组患者CVS总的发生率比较，研究组低于对照组(36.36% vs. 65.52%)，表明阿托伐他汀钙能有效减少脑血管痉挛的发生率。虽然两组患者迟发型脑梗死和再发出血的发生率比较无差异，但是这可能是由于样本量较少的缘故，所以仍不能肯定地说阿托伐他汀钙对于预防CVS后脑梗死的发生及aASH复发出血无效。在观察两组患者神经功能恢复过程中，我们发现短期内(4周)研究组的mRS评分优于对照组，说明阿托伐他汀钙治疗过程中短期内可促进aSAH后神经功能恢复。

我们的研究认为阿托伐他汀钙在治疗aSAH过程中是安全有效的，它能有效减少脑血管痉挛的发生及促进神经功能恢复，其机制可能通过改变血ET-1、NO的水平而影响血管内皮功能发挥作用。但是，我们的研究仍然存在不足，一方面样本量偏少且为单中心研究，所以研究结果证据不强，还有待进一步扩大样本量和多中心研究来证实；另一方面，本研究认为阿托伐他汀钙通过调节ET-1、NO的水平来改善脑血管痉挛，但具体的调节分子机制仍不明确，还有待进一步研究。

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