帕金森病(Parkinson disease,PD)的诊断是通常依据典型临床运动症状，如肌强直、静止性震颤、运动迟缓、姿势步态异常等。故临床医生对它的关注多在于此，而往往会忽略它的非运动症状(non-motor symptoms,NMS)。NMS包括：自主神经功能障碍、认知障碍、情绪障碍和睡眠障碍，其中睡眠障碍对患者的影响巨大，且易被临床医生忽视。流行病学资料显示，约半数以上的PD患者具有睡眠障碍^[1]。PD患者的睡眠障碍可分为：失眠(insomnia)、快速眼动睡眠期行为障碍(rapid-eye-movement sleep behaviour disorder,RBD)、日间过度思睡(excessive daytime sleepiness,EDS)、不宁腿综合征(restless legs syndrome,RLS)、睡眠呼吸障碍(sleep-disordered breathing,SBD)、夜尿症(nocturia)等几类，其中以失眠最为常见。现有的文献多数着重于睡眠障碍的分类及发生机制，而阐述治疗的文献较少，美国神经病学学会(AAN)和运动障碍学会(MDS)分别在2010年和2011年发布了基于循证医学的帕金森病非运动症状的诊治指南，这其中就包括睡眠障碍，但该指南主要基于临床经验和小型的临床试验，故说服力还略欠佳^{[2, 3]}。本文旨在指南的基础上，再分析一些新的相关文献，总结PD相关睡眠障碍药物治疗的内容，希望对临床有一定指导意义。

1 PD相关睡眠障碍的发生机制

PD引起睡眠结构紊乱的机制目前尚不清楚，可能与睡眠相关的解剖结构变性及神经递质的改变有关。有研究表明，PD患者之所以容易发生睡眠障碍，首先是由于患者多巴胺能神经元丢失，进而打破了正常生理状态下多巴胺的代谢平衡，而多巴胺已被证实在维持觉醒中有非常重要的作用^[4]。其次PD 是一种中枢神经系统变性疾病，其病变除了累及黑质致密部多巴胺能神经之外，也同样可导致蓝斑、中缝核、孤束核、迷走神经背核网状结构等与睡眠相关的区域神经元变性、缺失，导致睡眠障碍的发生^[5]。

2 PD相关睡眠障碍的分类与药物治疗 2.1 失眠

在PD相关睡眠障碍中最多见，失眠又包括入睡延迟和睡眠维持困难。入睡困难常见于伴有抑郁、焦虑等情绪障碍的PD病人，肌张力障碍、夜间运动障碍、痛性痉挛、应用多巴胺能药物等可进一步加重入睡困难^[6]。睡眠维持困难是患者出现最早、持续时间最长的睡眠障碍类型。夜间震颤、肢体痉挛、腿部疼痛、睡眠呼吸障碍、异态睡眠、遗尿等皆可导致或加重睡眠维持困难。失眠是导致EDS发生的原因，因此，失眠的治疗是PD相关睡眠障碍治疗的基石。AAN和MDS指南中推荐应用：短效苯二氮 类、非苯二氮类、三环抗抑郁药、四环抗抑郁药、SSRIs等药物治疗失眠^{[2, 3]}。但这些药物的不良反应较多，在老年人应用需慎重，因此需要寻找更有效更安全的药物。有人提出多巴胺可同时影响睡眠的数量和质量，那么它对失眠可能有一定作用。Diederich^[7]和他的助手的一项药理实验数据显示，多巴胺受体激动剂在小剂量时可促进慢波睡眠和REM睡眠，可诱导困倦，而高剂量时作用则相反。因此，他们推测可用小剂量的多巴胺受体激动剂治疗失眠。前文中提到肌张力障碍、夜间运动障碍、肢体痉挛、夜间震颤、腿部疼痛等是失眠的重要影响因素，而在几个RCT实验(RECOVER、CLE-OPATRA-PD、EASE-PD)中，即通过使用多巴胺受体激动剂致夜间持续的多巴胺释放(罗替戈丁透皮贴、普拉克索缓释片、罗匹尼罗缓释片)，提示多巴胺受体激动剂还可通过缓解上述症状来改善失眠^[8-10]。

2.2 快速眼球运动睡眠行为障碍

RBD在帕金森病相关睡眠障碍中的发病率也较高，但相对而言，它在多系统萎缩和路易体痴呆中更为常见。RBD的核心症状是快速眼动睡眠(rapid-eye-movement sleep,REM)期正常肌肉松弛缺乏导致的肌肉活动增多，表现为患者在夜间出现发声异常(如尖叫、咒骂等)、运动行为异常(如手舞足蹈、拳打、脚踢等)及梦魇。有研究发现三分之一的患者在RBD诊断3～13年后会被诊断为PD，数年后进展为PD合并认知障碍，但具体机制尚不清楚，推测可将RBD作为PD早期诊断的依据^{[11, 12]}。诊断RBD最可靠的方法是多导睡眠图(PSG)。因此PD相关RBD的治疗就变得尤为重要，它可能影响PD的进展。AAN和MDS推荐RBD治疗首选氯硝西泮，其次可考虑褪黑素、普拉克索和氯硝西泮合用^{[2, 3]}。有研究显示使用氯硝西泮治疗RBD的有效率达80%以上^[13]，但是尚无大型的RCT试验支持这一结论，且氯硝西泮可能导致或加重EDS、认知功能障碍、呼吸困难等，因此禁用于伴有睡眠呼吸障碍、痴呆的PD病人。有人提出RBD的形成与胆碱能通路有关，因此推测胆碱酯酶抑制剂可能有效^[14]。一个小样本的随机、非盲、交叉试验支持这一推测^[15]，认为在对氯硝西泮、褪黑素等疗效欠佳时可考虑使用胆碱酯酶抑制剂。几个非盲的试验提出单用多巴胺受体激动剂(如普拉克索)可能对特发性的RBD或轻度PD相关的RBD有效^{[16, 17]}。

2.3 日间过度思睡

EDS是患者处于觉醒状态时，在不恰当的时间或地点呈现出短暂的睡眠或思睡，可以出现在一天中的任何时间，甚至在主要的觉醒期，如早晨或傍晚，在PD病人中的发病率约为50%^[18]。EDS可根据发生机制分为原发性EDS和继发性EDS，前者由睡眠节律中枢的功能障碍和运动障碍所致的精疲力竭所致，后者则与夜间的RBD、SBD、遗尿等所致的失眠和多巴胺药物有关^[19]。AAN和MDS推荐EDS的治疗可选择莫达非尼、羟丁酸钠、右苯丙胺、咖啡因药片等几种药物^{[2, 3]}。莫达非尼是一种促醒药，研究认为它主要通过作用于去甲肾上腺素能系统和多巴胺系统来达到作用，从使白日兴奋和促进夜间慢波和REM睡眠两方面治疗EDS^{[20, 22]}。通过几个RCT试验证实，每日应用莫达非尼200～400 mg治疗EDS，结果从主观的评价方法(ESS评分)来看对PD病人的EDS是有效的，但是从客观的评价方法(多次小睡潜伏时间试验)来看无明显获益^[23-26]。很早就有人提出使用羟丁酸钠治疗EDS有效，但它是γ-氨基丁酸的钠盐，有致中枢神经系统功能抑制和药物成瘾的可能，故需警惕使用。右苯丙胺、咖啡因药片同样有致药物滥用的潜在风险，故使用仍需慎重。

2.4 不宁腿综合征

RLS表现为在睡眠中出现的下肢不舒服的感觉，需要迫切的移动下肢来缓解这种不舒服感，随着运动的进行，症状可部分或完全缓解。RLS在PD中同样十分常见，有研究表示其发病率约在0.5%～19.5%^[27]。RLS的病因尚不十分清楚，但是有人发现RLS对多巴胺治疗反应好，故推测RLS的发生可能与中枢神经系统多巴胺能神经元变性有关，AAN和MDS推荐可选择多巴胺受体激动剂(普拉克索、罗替戈汀)、加巴喷丁、阿片类药物治疗RLS。Aurora等^[28]和Garcia-Borreguero等^[29]的研究也支持上述观点，并且他们认为对于PD相关RLS的治疗首选多巴胺受体激动剂(如罗替戈丁透皮贴、普拉克索缓释片、罗匹尼罗缓释片)，而加巴喷丁和阿片类药物则对孤立的RLS疗效更佳，但这一观点还进一步需大型RCT实验证实。

2.5 睡眠呼吸障碍

SBD是指每晚7 h睡眠中，呼吸暂停低通气指数(AHI) ≥5次/h，可根据发生部位分为以下几类：①发生在咽部的上呼吸道梗阻(如OSAHS)；②发生在喉部声门的上呼吸道梗阻(如喘鸣)；③由于延髓呼吸中枢的神经变性导致的中枢性呼吸障碍；④膈肌功能障碍。

PD患者最常见的睡眠呼吸障碍类型为阻塞性睡眠呼吸暂停综合征(OSAHS)。SBD不仅会导致睡眠中突发窒息，危及生命，还可继发更棘手的EDS，因此，SBD的治疗亦非常重要。与其他非帕金森病相关SBD一样，治疗上还是首选持续气道正压通气(CAPA)、口腔矫正器，它们可以维持气道通畅，同时亦可减少继发的EDS^{[2, 3, 30]}，这与AAN和MDS的指南也是相符合的。

2.6 夜尿症

夜尿症对于帕金森病人来说始终是最大的难题之一，相关研究尚不透彻，ANN和MDS推荐的治疗药物有：低剂量的阿米替林、多巴胺受体激动剂等，对于伴有逼尿肌功能障碍的患者可选用奥昔布宁、托特罗定^{[2, 3]}，但药物疗效欠佳，其治疗更多的还是需依靠自身良好的睡眠习惯。

3 结论

睡眠障碍是帕金森病患者最常见的非运动症状，对患者的日常生活影响巨大。PD患者的睡眠障碍有各种不同的类型。每一种分类的治疗药物选择都有所不同，故治疗需从分类出发，但目前的治疗指南基于临床经验和小型的临床试验，故说服力还不够。本文加入了一些新的临床试验和观点，扩展了先前指南的内容，但仍具有局限性，需要更多更新的RCT试验和META分析的结论支持。