痴呆是老年人常见的致残疾病之一，最常见的痴呆类型为阿尔茨海默病(Alzheimers disease,AD)，其次是血管性痴呆(vascular dementia,VD)，无论是AD还是VD，在其起病和疾病进展过程中，血管性因素均起到了重要作用，且其发生与年龄密切相关，65～69岁的人群痴呆发病率为4/1000，而80～84岁的人群发病率为33.5/1000^[1]。心房颤动(atrial fibrillation,AF)是临床上最常见的室上性心律失常，是心房呈无序激动和无效收缩的房性节律。它的发病率亦随年龄增长而增加。在年龄<60岁的人群中，AF发病率约为1%；而在75～84岁人群中，其发病率上升至12%；在年龄>80岁的人群其发病率可能更高^[2]。心律失常与认知功能障碍的研究早在大约40年前就开展了，并提出了心源性痴呆的概念^[3]。只是到近期AF与认知功能障碍的关系才真正成为调查研究的对象。除了已知AF可以导致卒中发作而影响认知功能外，AF也可以造成脑低灌注或血栓栓塞导致无症状性或静息性脑梗死而增加认知功能下降的风险。本文将从流行病学、病理生理机制及治疗三方面阐述AF与认知功能障碍的研究进展。

1 流行病学 1.1 AF并发脑卒中导致认知功能障碍

病理及临床研究已经证实AF与卒中后认知功能障碍相关。1985年，Ratcliff等^[4]对连续入组的48例痴呆(平均年龄82.7岁)患者尸检研究证实，心血管疾病与脑梗死相关，其中AF与脑梗死及痴呆发病有关。Dunlin等^[5]报道了ACT(Adult Changes in Thought)研究的尸检结果，在基于人群的对痴呆危险因素研究的前瞻性队列研究中，伴有AF的患者脑梗死患病率明显增加。一项纳入7个研究结果的Meta分析显示AF与卒中后认知障碍显著相关(OR: 2.4;95%CI 1.7~3.5)^[6]。随后的Meta分析也证实了这一结果(OR: 2.7;95% CI 1.82~4.00)^[7]。

卒中明显增加痴呆的风险，卒中后3月至1年痴呆的患病率13%～32%，而3年至5年患病率为24%～33%^[8]。而考虑到卒中后认知功能下降尚未达到痴呆诊断标准的患者，卒中后认知障碍的发病率更高。AF是脑栓塞的主要原因，约占所有卒中的20%，其患卒中的风险是非AF的5倍。因此，AF是卒中后痴呆的独立危险因素^[8]。

1.2 AF不合并脑卒中同样导致认知功能障碍

Mead等^[9]及Kwork等^[6]的系统回顾及Meta分析发现不伴脑卒中的AF患者与认知功能下降及痴呆的关系并不确定。而Santangeli等^[10]对8个前瞻研究结果Meta分析显示，AF增加非脑卒中患者痴呆的患病率。共纳入77668例研究对象(61～84岁)，15%患AF，随访(7.7±9.1)年，6.5%的患者发展为痴呆，AF是痴呆的独立危险因素。另一纳入21个研究的Meta分析发现无论有无卒中，AF与认知功能下降及痴呆均相关^[7]。伴有卒中的患者认知功能下降的风险(OR: 1.4;95%CI 1.19~1.64)要高于非卒中患者(OR: 1.37;95%CI 1.08~1.73)。最近一项对5150例基线期无卒中患者随访7年的研究中发现，伴有AF的患者认知功能下降更快^[11]。

2 AF导致认知功能障碍机制

无论有无卒中发生，AF与认知功能障碍的发病均有关，目前认为有以下机制。

2.1 血栓形成

AF可直接改变左心房血流状态，形成血栓，栓子进入脑循环造成脑卒中。梗死的数目、位置、体积、卒中的严重程度及卒中复发是卒中后痴呆的决定因素^[8]。多发性脑梗死或位于皮质及皮质下重要部位的梗死是导致卒中后认知功能下降的机制。

2.2 静息性脑梗死

Chen等^[12]对社区人群动脉硬化危险因素调查发现，在无明确卒中史的认知功能下降患者中AF与核磁共振MRI显示静息性脑梗死相关。

2.3 脑血流动力学改变

脑血流动力学改变所致低灌注，是潜在但尚未被证实的机制。Pantoni等^[13]研究显示，AF导致心排量减少及心率变异，影响脑灌注，在老年人自动调节机制受损时更明显。在近期的研究中，Aloslo等^[14]利用经颅多普勒测定187名无卒中史的心衰患者其大脑中动脉血流速度，结果显示伴有AF患者左心室射血分数及脑灌注较无AF者更低，认知功能更差。AF可能是造成脑低灌注及认知功能下降的原因^[14]。在无神经系统症状的AF患者中，局部脑血流量较正常对照组减低。减低的程度因年龄不同而有差别，在年轻患者中更高，35～50岁占17.5%，而>60岁的仅占5.5%。有研究显示，在AF患者中快或慢的心室率都是痴呆的主要预测因素。提示减少的心排量与认知功能下降有关^[15]。

2.4 炎症反应及血栓前状态

AF是促炎症反应及血栓前状态的危险因素。通过上调各种血液介质，包括血栓前标志物，血小板活化，炎症标记物，心房血液淤滞，最终导致心脏及血管内皮功能失调^{[2, 16]}。与内皮功能相关的生物学标志物被认为是更好诠释AF病理生理机制的有利证据。也有利于临床制定个体化治疗方案时危险因素分层^[17]。尽管AF与炎症反应及血栓前状态有关，但与认知功能障碍的确切机制尚不清楚。

2.5 正常老化、变性和血管性改变

在评价认知功能下降与痴呆关系时，须谨记正常老化，变性和血管性改变可能共存或相互影响，尽管这种相互影响的机制目前尚不十分清楚。例如，MRI扫描发现，内侧颞叶萎缩是AD的特异性标识而腔隙性脑梗死、皮质下白质高信号、血管周围间隙扩大、微出血和脑萎缩均是脑小血管病的表现。AD病理特征包括老年斑、神经纤维缠结、神经元和突触数量减少、经常伴有脑淀粉样血管病。而脑低灌注、炎症反应、氧化应激及内皮功能障碍等因素参与了AD进程。

3 治疗 3.1 抗凝及抗血小板药物

口服抗凝药预防血栓对于伴AF患者减少卒中风险是有效的。目前在具有卒中中-高危险因素的患者中推荐应用^[2]。尽管已经证实口服抗凝药是有益的，但实际上，尤其是老年患者目前应用偏少。有关抗凝及抗血小板药物对认知功能影响的研究不多。一项小样本病例对照研究显示华法林组的临床痴呆评定量表(Clinical Dementia Rating,CDR)及全面衰退量表(Global Deterioration Scale,GDS)评分好于阿司匹林组^[18]。最近一项研究结果显示，全部2605名予以华法林治疗的AF患者，在治疗范围内，抗凝的效果降低，痴呆的风险增加^[19]，甚至在调整年龄因素后结果也显著相关。BAFTA研究显示服用华法林与阿司匹林，早期随访(9个月)与远期随访(33个月)，MMSE(Mini-mental State Examination)评分并无差别^[20]。

以上不同的研究结果提示我们需要更好的实验设计评价抗凝药物对AF患者认知功能关系的影响。目前新型的口服抗凝药物已经上市，与华法林相比，这些药物对认知结果可能存在的差异需要进一步评价。

3.2 其他内科治疗

阿托伐他汀联合依折麦布对伴AF患者中颞叶萎缩影响的随机试验研究显示，与实验组比较，安慰剂组中颞叶萎缩更明显，认知功能更差^[22]。对卒中后预防血管事件发生的一项共4413例患者参与的研究结果显示，抗高血压治疗对无AF患者认知功能有改善，而伴AF组认知功能无改善^[23]。

3.3 手术治疗

AF的处理包括药物和非药物干预。目的是控制心率和节律，通过改善脑灌注，对认知功能产生积极影响。纵向前瞻性研究结果显示，AF患者射频消融术能明显降低患者死亡、卒中及痴呆的风险^[24]。Efimova等^[25]评价了房室结射频消融术和起搏器植入在17名内科治疗无效的心室率增快的AF患者中的影响。射频消融能增加脑血流量，改善包括注意力及视空间能力的认知功能。经皮左心耳封堵术对非瓣膜病AF患者预防卒中和短暂性脑缺血发作的效果与华法林相当，但对认知方面的影响尚未见报道^[26]。

4 总结及展望

心房颤动伴发认知功能下降比较常见，在伴AF的老年患者中明确有无认知功能下降，对制定预防和治疗策略及目标非常必要。今后的工作仍需更大规模的前瞻性研究，明确最佳干预措施，及对认知功能影响的评价。