偏头痛(migraine)是一种临床常见的致残性慢性神经血管紊乱性疾患，具有反复发作、头部单侧或双侧搏动性疼痛、发作时伴有自主神经症状等特点，其在全球的发病率约为14.7%，是世界上第三大类常见的疾病^[1]，总体发病率为女性高于男性，发病年龄大多在25～55岁，且有明显的家族遗传倾向，患者生活质量降低，经济负担加重^{[2, 3]}。随着发病机制研究的不断深入，已开发出许多用于偏头痛发作治疗和预防的药物，包括非特异性止痛药物和特异性止痛药物^[4]，但这些药物只是对症治疗，不仅效果不佳，而且并非对所有患者均有效^[5]，还可能会因止痛药物的滥用造成更为严重的头痛^[6]。由此可见，偏头痛的临床治疗虽已取得了较大进展，但效果不甚理想。因此，进一步深入研究偏头痛的发病机制，对于临床提高偏头痛的治疗效果具有重要的理论和实际意义。

本病反复发作且迁延不愈，其深层发病机制迄今尚未完全阐明^[7]，目前有许多种假说：血管学说、神经学说、三叉神经血管学说^[8]、皮质扩散性抑制(cortical spreading depression,CSD)假说^[9]等，在众多假说中，三叉神经血管反射学说，将神经、血管、神经递质三者结合起来，能够较全面的解释偏头痛的病理生理机制及相关的临床表现和动物实验结果，为治疗药物的作用机制提供了相对合理的解释，因此，被认为是目前研究偏头痛发病机制的主流学说^[10]；该学说认为偏头痛的主要病理改变为硬脑膜及其周围血管扩张、血浆蛋白渗出、肥大细胞脱颗粒及其神经源性炎症反应。研究发现，核转录因子-κB(nuclear transcription factor-κB,NF-κB)在偏头痛发病过程中发挥着至关重要的作用。

NF-κB是一种广泛存在于真核细胞内，介导细胞内信号传递的重要的基因多向性信号快反应转录因子，能够调节免疫及炎症基因表达，参与神经系统的多种生理及病理过程^[11]。其由NF-κB家族及其抑制蛋白(inhibitory-kappa B,I-κB)家族共同组成。NF-κB是由两类亚基形成的同源或异源二聚体。其中，最常见构成形式为p65/p50二聚体。未被激活时，NF-κB与I-κB形成复合物以非活性状态存在于胞浆内^[12]。当炎症因子、生长因子、趋化因子等可激活NF-κB的一些刺激因素存在时，I-κB被磷酸化，随之被降解；二者解聚后，NF-κB的核定位序列暴露，随之被转运至细胞核内并活化^[13]，促进NF-κB依赖的靶基因的转录及细胞因子释放^[14]。其诱导产生的基因产物，进一步参与炎症、免疫和疼痛反应等，在机体发挥着重要功能^[15]。

NF-κB信号通路的过度活化与人类多种疾病的发生发展密切相关，如各种慢性感染性和非感染性炎症^[16]、休克、代谢性疾病、多种肿瘤^[17]、动脉粥样硬化、脑卒中^[18]、艾滋病、偏头痛、痴呆等。

三叉神经血管反射学说认为偏头痛的主要病理改变是炎症反应和脑膜血管的扩张，从而激活感觉传入纤维并将痛觉信息传递到三叉神经脊束核。该学说提示我们，诸多炎性细胞因子的异常与偏头痛有关，如白细胞介素-1(IL-1)、IL-2、IL-6、IL-8、IL-10等及肿瘤坏死因子-α(TNF-α)，趋化因子，生长因子等^[15]。其中，TNF-α具有多种效应功能，其生物作用与感染、炎症、自身免疫及恶性病变中的免疫介导有关，其在中枢神经系统(CNS)内由小胶质细胞和星形胶质细胞合成和释放，主要作用是参与炎症反应的级联过程，促使更多的细胞因子和炎性细胞参与炎症反应，形成正反馈环路，引起血管通透性增加、白细胞浸润、组织损伤等作用。Covery等^[19]的研究发现，TNF-α在CNS中与神经源性疼痛的发生和维持起着重要作用。Rozen等^[20]研究表明，偏头痛患者的脑脊液中TNF-α明显升高。有研究发现，偏头痛患者急性发作期，血浆中TNF-α、IL-1β水平较缓解期显著增高^[21]。偏头痛发作时，一氧化氮合酶(NOS)的活性升高，生成较多一氧化氮(NO)，促使硬脑膜分泌IL-1β，引发伤害性刺激传入神经而致敏，从而加重头痛的感觉^[22]。偏头痛发作时激活三叉神经内星形胶质细胞合成释放TNF-α、IL-1β，促进中枢痛觉调制、外周痛觉传入纤维敏感化。在外周，由激活的单核/巨噬细胞产生的TNF-α是自发性疼痛和痛觉超敏的潜在性因素，参与了神经源性头痛的发生^[23]，而白介素-17(IL-17)通过上调炎性因子的表达、促进具有神经毒性作用的NO释放增加，从而参与偏头痛的发生与发展^[14]。越来越多的研究证明，上述炎性因子在介导和维持神经源性疼痛中起到一定的作用，显示出其在偏头痛发病过程中发挥重要作用。

NF-κB可介导免疫反应，并在调节多种炎性物质的转录中起着关键作用^[20]，其通过调控细胞因子、免疫相关因子等多种基因的表达参与炎症过程^[15]，且在炎症部位高度表达。目前已发现NF-κB调节着100多种靶基因的表达，释放的细胞因子有进一步活化NF-κB，形成正反馈调节，使炎症放大；同时合成蛋白I-κB，而起着负反馈调节作用。在炎症反应中能观察到NF-κB活性的增强，抑制NF-κB的活性则可抑制炎症的病理反应，在炎症的不同时期，有不同亚单位的NF-κB参与。梅海云等^[21]通过细胞培养的方法观察到偏头痛患者发作期可能存在NF-κB导致的炎性细胞因子肿瘤坏死因子-α(TNFα)、IL-17的分泌增加，且NF-κB调控着它们相互之间的作用。有研究发现，在硝酸甘油诱导的偏头痛大鼠模型中，NF-κB在三叉神经脊束核以及三叉神经分布的硬脑膜处表达明显增强，血浆蛋白渗出，炎症细胞因子趋化，表明NF-κB在偏头痛神经源性炎症的产生中起着关键性作用^[22]。

近年研究证实，NF-κB信号通路在偏头痛的发作中起着重要的作用，与偏头痛的发生发展密切相关^[22]。Greco等^[23]研究证实，硝酸甘油通过激活NF-κB信号通路引发脑膜组织血管周围炎性反应，导致神经血管紊乱，是诱发偏头痛发作的病理生理学重要机制之一，并通过免疫组化技术和Western印迹分析检测到在大脑区域的NF-kB激活的一项指标p65核免疫染色显著增加。Reuter等^[24]的研究同样证明，硝酸甘油可以激活NF-κB信号通路，在脑膜组织内促进炎性蛋白的表达，诱导炎性反应，从而诱导偏头痛发作，并提示NF-κB可以作为偏头痛临床治疗的分子靶点之一。国内研究在硝酸甘油诱导的偏头痛的大鼠模型中发现，脑膜NF-κB核呈阳性反应，脑膜NF-κB蛋白表达量增加；另有研究显示，电刺激大鼠上矢状窦区硬脑膜引发硬脑膜神经源性炎症后,在中脑导水管周围灰质区(periaqueductal gray,PAG)出现了NF-κB信号通路的激活，说明NF-κB在偏头痛的发生及发展中起到一定作用，而钙通道阻滞剂氟桂利嗪通过抑制NF-κB蛋白的表达从而达到治疗偏头痛的目的^[25]。最新有研究提出，硝酸甘油诱导的脑干三叉神经脊束核(又称尾核)NF-κB激活被认为参与偏头痛的发病机理；且给大鼠注射硝酸甘油后在三叉神经核中检测到核p65含量显著增加，其代表NF-κB活化的指标，并已证明阿托伐他汀降低偏头痛的大鼠模型脑干三叉神经脊束核NF-κB的活性，降低NF-κB p65表达，从而减轻硝酸甘油诱导的大鼠偏头痛，且呈剂量依赖性而成为偏头痛的一种新颖的和有前景的候选治疗或预防方法^[22]。

综上，NF-κB信号通路的激活，在偏头痛的发生和发展中起着决定性的作用，通过对NF-κB信号通路及其作用的调节，为临床上偏头痛的预防和治疗提供了新的思路，指明了新方向。随着今后对NF-κB信号通路在偏头痛发作中的具体作用机制的进一步深入研究，期望能为偏头痛的临床防治提供新的分子靶点及充分的理论依据，同时为目前已广泛用于临床、且已取得较好疗效的药物寻找坚实可靠的理论依据。