2008年Stewart等^[1]研究发现，女性偏头痛患病率明显高于男性，约为2～4倍，而且其偏头痛发作更频繁，更持久，更严重，更容易向慢性偏头痛转化，但是上述差异的机制尚不清楚。本文通过文献复习，从偏头痛临床表现及发病机制方面探讨偏头痛性别差异，以便更好地理解偏头痛女性占优势的机制，为以后的偏头痛研究及治疗提供帮助。

2003年^[2]英国的人群研究结果显示，在非干预情况下，女性的平均头痛持续时间为36.7 h，长于男性(28.4 h)。但是男女性在头痛发作频率及头痛强度方面无明显差异。2003年^[3]英国的横断面人群研究发现，与男性相比，女性偏头痛发作时伴随光敏感、声敏感以及恶心的可能性更大。另一项对2082名成人偏头痛患者的研究表明，与男性相比，女性偏头痛患者的头痛发作持续时间更长，头痛程度更重，搏动性头痛性质及恶心、畏光、畏声伴随症状更常见，而且这种性别差异随年龄而变化^[4]。综上可知，与男性相比，女性偏头痛患者的偏头痛发作症状更典型，头痛更严重，伴随症状更多见。

2007年^[5]美国偏头痛流行与预防的数据分析显示，与男性偏头痛患者相比，女性寻求并获取急性期治疗药物及使用预防药物的可能性更大。2010年Sheftell等^[6]的研究结果显示，女性接受曲普坦类药物治疗期间头痛再发的风险高于男性(女25.2% vs.男13.0%)。1996年一项^[7]对口服和皮下使用舒马曲坦的头痛患者复发危险因素的研究表明，女性患者复发的可能性更高。

2008年^[8]美国偏头痛流行病学与预防研究显示，女性发作性偏头痛向慢性每日头痛转化的危险性高于男性。2003年一项^[9]对1134例慢性每日头痛和798例发作性头痛(包括偏头痛)的11个月的纵向研究结果显示，慢性每日头痛在女性中更加常见，但是患新发每日头痛的风险不存在性别差异。

2001年WHO将所有导致伤残损失健康寿命年的疾病进行排列，偏头痛位列第19位，然而男女性别分别统计时女性偏头痛位列第12^[10]。一项^[11]美国偏头痛相关致残的研究分析表明，51.1%的女性和38.1%的男性偏头痛患者有着每年6 d及以上的工作日丢失指数，其中，大约90%是由偏头痛引起的。在女性中，头痛持续时间24 h或以上是工作日丢失指数的最强预测因素，然而在男性中，只有疼痛水平与工作日丢失指数明显相关。

一项^[12]对丹麦双生子偏头痛患者的共存躯体疾病的研究表明，女性偏头痛患者比男性的共患疾病更多。尤其，卒中、非冠脉血栓形成、脊柱侧凸、纤维肌痛症、银屑病、甲状腺疾病、哮喘、梅尼埃综合征以及癫痫在女性中与先兆偏头痛高度相关，但在男性中未发现上述相关性。一项^[12]对223例偏头痛门诊病人的聚类分析中，根据偏头痛患者的共存疾患情况分为3组，第一组为共存躯体疾病(高血压、高脂血症、糖尿病以及甲状腺功能减退)患者；第二组为共存心理疾病(抑郁、焦虑以及纤维肌痛症)患者；第三组为无共存疾病患者。在该项研究中发现了明显的性别差异，一组为男性更多，然而二组中为女性更多，表明男性偏头痛患者共存躯体疾病的可能性更大，而女性偏头痛患者共存心理疾病的可能性更大。

皮质扩布性抑制(CSD)是指多个神经元和胶质细胞的去极化，伴随神经电活动在一段时期内的抑制，导致多种神经功能障碍，是偏头痛的中枢发病机制。分布于硬脑膜及其血管的三叉神经无髓C纤维受到刺激时，释放血管活性物质如降钙素基因相关肽(calcitonin gene-related peptide,CGRP)、P物质(substance P,SP)、神经激肽A等，产生神经源性炎症，使血管扩张、血浆成分外渗、肥大细胞脱颗粒和血小板激活，导致了偏头痛的发作^[13]，是偏头痛的外周发病机制。

从青春期开始，女性偏头痛患病率开始高于男性，在生育期年龄，女性偏头痛患病率约为男性的3倍^[14]。女性偏头痛的发病率在不同年龄阶段的变化与女性性激素的波动有关。在血清雌孕激素水平较低且稳定的时期，即青春期前及绝经后，女性偏头痛发病率较低。雌孕激素水平突然降低，即经期、手术导致的停经、不规律口服避孕药，会使偏头痛症状加重。雌激素对无先兆型偏头痛及先兆型偏头痛的影响不同。雌孕激素水平较高且稳定时，即怀孕、规律口服避孕药、激素替代疗法，无先兆型偏头痛发作减少，症状减轻，但对于先兆型偏头痛，其症状加重，且原来无偏头痛及仅有无先兆型偏头痛者也会出现先兆型偏头痛^[15]。2004年Pringsheim等^[16]发现用抗雄激素抑制男性性征而用雌激素诱导女性性征的变性人与女性偏头痛的发病率相似(26%)。这个结果支持无论是内源性还是外源性的激素改变可能比男女性基因差异更重要。

大量的临床前及临床研究集中于雌激素的致痛及镇痛作用，而对其他性激素的关注较少^[17]。研究表明雌激素并不影响在偏头痛中起关键作用的三叉神经血管活性物质及受体的表达，而是影响血管活性物质的释放及受体的偶联，如CGRP及五羟色胺(5-HT1D和5-HT1B)。雌激素可以直接改变三叉神经元的基因表达，一方面可以上调细胞外信号调节激酶(ERK)导致伤害感受增加，而另一方面也可以下调缓激肽B2受体及白介素-1β受体导致感觉神经元CGRP释放减少起到镇痛作用。雌激素在三叉神经系统的致痛作用与雌激素受体α(ERα)关系最密切，而雌激素G蛋白偶联受体(GPR-30)在三叉神经伤害感受器也有表达，可能也与疼痛调节有关，有研究表明炎症刺激可上调其表达，提示慢性炎症能改变三叉神经元的雌激素信号^{[17, 18]}。对孕激素的研究较少，与雌激素相反，孕激素可以减弱三叉神经血管的伤害感受，减少三叉神经节刺激后的硬脑膜血浆蛋白外溢^{[17, 19]}。雌激素受体β(ERβ)与ERα及GPR-30的功能相反，雌激素信号通过感觉神经元的ERβ抑制辣椒素激活的瞬时受体电位辣椒素-1(TRPV1)阳离子通道起到镇痛作用。

2003年Thomsen等^[20]提出偏头痛的遗传模式为常染色体显性或隐性遗传、性染连锁遗传、多基因遗传及线粒体遗传。然而，每一种遗传模式均不能解释所有偏头痛的遗传特征，从而有学者提出了从性遗传模式。控制性状的基因在男女两性中的表达不同，即假设偏头痛在男性中为常染色体隐性遗传而在女性中为常染色体显性遗传。对偏头痛基因学的研究发现了遗传性偏瘫型偏头痛的3个致病基因，分别为CACNA1A(染色体19p13)、ATP1A2基因(染色体1q23)以及SCN1A基因(染色体2q24)。最近也有研究^[21]发现了一些与普通偏头痛相关的基因，但目前偏头痛遗传基因的发现仍不能很好地解释偏头痛的发病原因。

一项^[22]对131个葡萄牙偏头痛家系的调查研究发现了性别偏倚的偏头痛遗传，该项研究发现偏头痛先证者的母亲患病的几率远比想象的要高，这种性别偏倚的传递可以被母系遗传因素(如线粒体DNA)所解释。而且，还发现偏头痛先证者的父亲患偏头痛的比率比母亲及同胞患病率低，这个结果也支持Boley等^[17]提出的偏头痛的母系遗传因素。由于偏头痛是一种多遗传因素决定的复杂疾病，虽然线粒体DNA不能完全解释偏头痛的性别差异，但是其突变及影响了线粒体机制的核基因突变可以影响偏头痛的易感性。2010年Lemos等^[23]研究了只存在于女性偏头痛患者的STX1A基因的异常，这也支持了性别特异性的偏头痛易感性。

但是，男女性偏头痛患者基因的差异性仍未引起足够重视，多数对偏头痛患者的基因研究未按照性别进行分类。2007年Lown等^[24]认为偏头痛性别差异的可能原因为女性比男性带有更多的表达偏头痛的基因负荷，但家系研究并未证实该假说。此外，男女偏头痛易感性差异也可能与性激素受体基因多态性有关^[25]。

表观遗传研究是偏头痛发病机制研究的新方向，其也许可以解释非基因的内源性及外源性因素如女性性激素、药物和炎症刺激是如何影响头痛发作频率的^[26]。

目前有许多研究证据支持偏头痛可以导致脑部多个区域的结构及其功能发生改变^{[27, 28, 29]}。Maleki等^[30]的研究表明，偏头痛对男女两性的脑结构功能所产生的影响不同，这一研究结果支持偏头痛“性别表型”的存在。在这项研究中，Maleki等分析了偏头痛患者脑功能与结构的性别差异，发现疾病相关的岛叶与楔前叶的结构变化只见于女性。女性患者岛叶后部及楔前叶皮质较男性明显增厚。而且，对于热伤害刺激的反应，女性患者在杏仁核和海马旁回区域的功能变化更加显著。在女性，有内感受、情绪加工及痛知觉作用的岛叶更厚，对疼痛刺激的活化能力下降，而且岛叶后部与主要躯体感觉区之间有明显的负相关。2012年一项^[31]脑成像研究还发现了女性楔前叶的高灌注状态。楔前叶的功能可能为偏头痛导致的某些皮质区域的觉醒系统的主动抑制导致了其他皮质区域的皮质失活^[32]。上述研究对于认识偏头痛患者脑结构功能的性别差异非常重要，但作者没有考虑导管周围灰质(PAG)在偏头痛中的作用，而PAG是躯体痛觉传递的重要调节器，在伤害感受及躯体感觉加工方面起着重要作用^[33]。

社会经济地位对偏头痛患病率的影响在女性中较为明显^[34]。在女性中，居住在乡村与偏头痛患病风险的增加相关，提示偏头痛存在的性别差异也许在一定程度上与社会经济地位有关。丹麦人群研究发现，低教育水平与女性偏头痛患病风险增加有关^[32]。因此，在偏头痛的研究中，应该考虑两性社会经济地位对偏头痛的影响。

综上所述，性别不仅影响了偏头痛患者的头痛特点及伴随症状，而且对偏头痛的治疗反应及慢性转化方面有一定的影响，究其产生这种性别差异的原因主要与性激素、遗传因素、脑结构功能的差异有关，还与男女性社会经济地位的差异有关。最新研究表明，雄性和雌性小鼠对于疼痛做出反馈的免疫细胞是不同的，提示感受疼痛男女有别^[20]。因此，深入了解偏头痛存在的性别差异及其机制，对于偏头痛治疗方法的研究将产生重大的影响。