谷氨酸作为最重要的兴奋性递质可激活突触后膜上不同类型的离子型谷氨酸受体和代谢型谷氨酸受体(metabotropic glutamate receptor,mGluR)，通过调节这些受体不同亚基的结构和功能，进而影响包括复杂行为在内的几乎所有大脑功能^[1]。突触后致密物质(postsynaptic density,PSD)是由多种突触后膜蛋白质构成的一个特殊突触后结构，包括谷氨酸受体在内的多种突触后受体。在PSD中，有一组支架蛋白可以和谷氨酸受体的相关亚基相互作用，在突触后膜形成具有特定功能的分子复合体，在神经信号传递中发挥重要作用。这类复合体中包括突触后膜受体、黏附蛋白、激酶、磷酸酶、小分子G蛋白和细胞骨架蛋白等分子，而突触后支架蛋白通过聚集谷氨酸受体的不同亚基，调节谷氨酸受体的转位和信号传递，影响树突结构和功能、及突触可塑性。新近国内外的研究已经表明，突触后支架蛋白与阿尔兹海默症、帕金森病等神经退行性疾病密切相关，因此本文就该领域研究的最新进展进行综述。

PSD-95家族包含有PSD-95、SAP102、PSD-93和SAP97，其结构上均具有N端3个PDZ结构域、C端1个src-homology-3(SH3)结构域和1个鸟苷酸激酶结构域^[2]，而PSD-95比PSD-93、SAP102和SAP97分别多出6、8和40个折叠^[3]。在功能上，PSD-95通过PDZ结构域可分别与N-甲基-D-天冬氨酸(N-methyl-D-aspartic acid,NMDA)受体(NMDA receptor,NMDAR)的NR2亚基和α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异恶唑丙酸(a-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxa-zolep-propionate,AMPA)受体(AMPA receptor,AMPAR)跨膜调节蛋白结合，直接调节离子型谷氨酸受体的功能。此外，PSD-95和SAP102通过PDZ结构域与NMDAR相连，并将其定位于兴奋性神经元突触后膜^[4]。除了构成突触后膜上的受体相关复合物，PSD-95还与神经元型一氧化氮合酶(neuronal nitric oxide synthase,nNOS)相互作用，形成NMDAR/PSD-95/nNOS复合体，发挥促氧化应激作用，从而影响细胞内信号通路。抑制NMDAR与PSD-95之间的相互作用，可减轻氧化应激引起的细胞损伤^[5]。

Shank蛋白由Shank1、Shank2和Shank3基因编码而成。虽然Shank蛋白不与突触后膜上谷氨酸受体直接相连，但可通过其他支架蛋白将不同的谷氨酸受体联系起来，从而参与突触后信号传导^[6]。Shank蛋白可通过聚集NMDAR、AMPAR和mGluR复合物形成突触后分子网络平台，使各种突触后膜蛋白、细胞黏附分子、信号转导分子、支架蛋白、肌动蛋白、细胞骨架等物质结合成为整体，进而在兴奋性突触传递过程中发挥重要作用^[7]。研究表明，Shank2基因敲除小鼠表现出极度活跃、焦虑、刻板行为和社会干预受损，而这些社会干预能力的丧失可通过激活NMDAR和mGluR5得到改善和恢复^[8]。此外，Shank2和Shank3的异常表达可影响Shank相关突触后分子网络平台的正常调控，提示谷氨酸受体构成及功能发生紊乱^[9]。

Homer蛋白家族包括Homer1、Homer2和Homer3三种亚型，可通过富含脯氨酸的PPXFR结构域与mGluR等蛋白相连^[10]。其中，Homer1有两种异构体，分别是186个氨基酸构成的Homer1a和366个氨基酸构成的Homer1b/c。其中，Homer1b/c在未受到外界刺激的情况下，可在离体细胞或脑组织中稳定表达，其氨基末端可与mGluR相连从而影响其功能调节。Homer1a则主要作为一种负性调节分子，竞争性结合Homer1b/c相关结合蛋白，从而解聚Homer1b/c构成的分子复合体。此外，Homer2、Homer3作为与Homer1b/c结构类似的长Homer蛋白，也可受到Homer1a的影响^[11]。在许多神经系统疾病中存在Homer1表达及相关PSD分子网络结构变化，而这些改变是引起神经元树突棘密度和形态变化的基础，对突触可塑性和神经功能有重要影响^[12]。

神经退行性疾病是一类多发于中老年人的慢性进行性神经系统疾病，以神经元的退变和消失为主要病理基础。神经退行性疾病的发病机制复杂，尚未阐明。近年来研究发现，突触后支架蛋白作为神经元兴奋性突触后膜上重要组成成份和调节分子，参与神经退行性疾病的发生和发展。

阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease,AD)是一种常见的神经退行性疾病，临床表现以记忆衰退、认知及语言障碍为主。研究表明，AD伴随有PSD破坏造成的突触大量丢失，因此PSD的破坏可能是早期AD突触功能紊乱和神经功能损害发生的重要原因之一^[13]。一方面，可溶性β淀粉样蛋白通过多种信号通路，可快速降低PSD主要成分在突触部位的表达，调节突触后mGluR1等受体的可用性。另一方面，可溶性β淀粉样蛋白可参与PSD-95降解，并影响Homer1b和Shank1两种支架蛋白的表达。β淀粉样蛋白可在数小时内使突触后Homer1b和Shank1水平下降，并在不依赖蛋白酶体的条件下，促使Homer1b和Shank1相关复合体解聚^[14]。AD患者脑组织中Shank水平发生明显改变。富含脯氨酸的突触相关蛋白ProSAP/Shank是PSD中核心构架蛋白复合体，对突触可塑性有重要影响，因此ProSAP/Shank的缺失被认为是AD发生的基础之一^[7]。另外，Shank蛋白直接与胰岛素受体底物p53相关联，胰岛素可改变Shank相关突触后分子网络平台中的蛋白平衡状态，具有改善AD引起的突触功能损害^[15]。与AD发病紧密相关的β淀粉样蛋白由淀粉样前体蛋白(amyloid precursor protein,APP)经裂解产生，APP高浓度聚集并纤维化可产生神经毒性，是AD发生和发展的重要机制^[16]。Homer与APP相互作用，可抑制APP向淀粉样蛋白转化，而增加细胞外Ca²⁺内流和细胞内Ca²⁺释放均可抑制APP/Homer3之间的相互作用^[17]。由此可见，Ca²⁺异常调节影响APP/Homer3之间相互作用是AD重要的发病机理之一，而调节APP/Homer3相互作用可作为干预APP功能、治疗AD的新靶点。

亨廷顿病(Huntington’s disease,HD)是一种以影响运动功能为主的迟发型神经退行性疾病，与亨廷顿蛋白(Huntingtin,HTT)基因突变有关，属于常染色体显性遗传疾病。HD患者不同脑区突触后支架蛋白水平有不同改变，纹状体中PSD-95和GluA2水平下降，而海马区PSD-95和GluN1水平上升，导致HD患者海马区亚细胞结构发生特异性改变^[18]。亨廷顿病和皮质纹状体突触功能早期改变有关，阻止这种变化可能延缓临床病程进展或预防神经退行性病变。研究发现，HTT不但影响纹状体棘状投射神经元(striatal spiny projection neurons,SPNs)中PSD-95的分布，同时还对PSD-95的聚集具有双向调控作用；HTT在SPNs中过表达可导致SPNs突触后PSD-95聚集增加；与此相反，敲除HTT基因会导致SPNs中PSD-95聚集减少^[19]。另有研究表明，NMDAR的GluN2B亚基与PSD-95结合，对NMDA诱导HD模型所产生的神经元兴奋性毒性损伤具有调节作用。HD转基因小鼠(YAC128)p38通路活性改变会增强突变HTT对GluN2B/PSD-95通路的激活，从而增加NMDAR依赖性神经元兴奋性毒性损伤^[20]。

帕金森病(Parkinson’s disease,PD)是一种老年人多发的神经退行性疾病，发病原因与中脑黑质多巴胺能神经元变性死亡，继而引起纹状体多巴胺含量明显减少有关。Homer1蛋白作为PSD中一种重要的支架蛋白，已被证实在中枢神经系统Ca²⁺信号调节中发挥重要作用。研究表明，抑制Homer1表达对PD模型导致的神经损伤具有保护作用，其机制与抑制细胞内钙超载而使细胞内活性氧(reactive oxygen species,ROS)生成减少有关，并且这一保护作用可能部分依赖于Homer1对细胞膜和内质网膜上钙通道功能的调控^[21]。在1-甲基-4-苯基-吡啶离子(1-methyl-4-phenyl-pyridinium ion,MPP⁺)诱导PD细胞损伤模型中，下调Homer1的表达可明显增加神经元对多巴胺的再摄取，并且减缓受损细胞的凋亡和坏死^[21]。此外，用抑制剂阻断PSD-95和nNOS之间的联系，可明显减少MPP⁺引起的小鼠皮质神经元损伤和细胞凋亡，提示以PSD-95/nNOS相互作用为靶点可以产生针对PD的神经保护的作用，为PD的治疗提供新的治疗靶点^[22]。

突触后支架蛋白通过影响突触结构及功能、调节突触可塑性和干预突触后信号通路转导，与神经退行性疾病有着密切的联系。以APP/Homer3、PSD-95/nNOS、ProSAP/Shank等突触后支架蛋白复合物与其他PSD相关分子相互作用为靶点，可能为治疗神经退行性疾病提供新思路。