髓母细胞瘤(medulloblastoma)是最常见的儿童恶性颅内肿瘤，约占全部儿童中枢神经系统肿瘤的12%~25%^[1]。髓母细胞瘤经手术不易彻底切除，传统治疗方法是在术后加全脑脊髓放疗，早期报道的5年生存率为50%~60%^[2]。但肿瘤易复发进展，疗效较差。早在上世纪八十年代，就有学者开展了临床RCT，将化疗联合放疗运用于髓母细胞瘤的术后治疗^[3]。本研究主要通过循证医学的方法，系统评价不同联合放化疗方式治疗髓母细胞瘤的效果和安全性。

计算机检索MEDLINE/PubMed(1966~2015.9)、Embase(1980~2015.9)、Cochrane Library、CNKI、CBM和万方数据库。手工检索《中华肿瘤杂志》《中华神经外科杂志》(创刊至2015年9月)。英文检索词为：medulloblastoma、pediatric、post-operative、radiotherapy、chemotherapy、adjuvant、neoadjuvant、survival、randomized trial等。中文检索词为：髓母细胞瘤、化疗、放疗、辅助化疗等。

①国内外公开发表的有关儿童髓母细胞瘤术后放化疗的文献；②研究对象为21岁以下的儿童、青少年，性别和种族不限，经手术切除后病理组织学确诊为髓母细胞瘤的患者，且T/M分期不限；③文献类型均为随机对照试验；④放疗方案和化疗方案可以不同。

①重复发表的文献；②数据不全或无法提取有效数据的文献。

①3年总生存率(OS)和EFS/DFS；②5年OS和EFS/DFS。

由2名研究者独自按照纳入和排除标准检索和阅读文献，然后交叉核对。根据Cochrane协作网推荐的“偏倚风险评估”工具进行质量评价，并且用Jadad评分量表评分。

采用RevMan5.3软件进行Meta分析。先用卡方检验对纳入的研究进行异质性分析，P＞0.1，I²＜50%时可认为各研究同质，采用固定效应模型进行分析。

根据检索策略初步检索出116篇相关文献，最终入选10篇符合条件的RCT文献^{[4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13]}，全部为英文文献。10篇文献中共有1807例患者被纳入研究，其中7篇文献包括1166例患者，比较了术后联合放化疗和术后单纯放疗的疗效，3篇文献包括641例患者，比较了术后先化疗后放疗和术后先放疗后化疗的疗效。纳入研究的基本情况见表 1。

纳入的10篇文献均为RCT。其中Bailey等^[8]和Taylor等^[9]的研究提及分配隐藏。所有的研究都未采用盲法。Tait等^[5]的研究提到存在失访的病例，但没有进行记录和描述。Tait等^[5]和Bailey等^[8]的研究使用了意向性分析。Jadad评分见表 2。

2项研究^{[4, 9]}报道了3年的OS，共纳入患者213例，试验组106例，对照组107例。各研究间无统计学异质性(P=0.33，I²=0%)。结果显示试验组OS高于对照组[RR=1.18,95%CI(1.02，1.37)，P=0.03]，见图 1。

图 1 化疗对3年OS的影响

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根据影响预后的因素将患者分为低危险组和高危险组两组。高危因素包括诊断时肿瘤已播散或转移、脑干受累、手术未完整切除和发生于3岁以下儿童。4项研究^{[5, 6, 8, 9]}报道了3年的EFS/DFS，共纳入患者983例，试验组482例，对照组501例。其中低危险组687例，高危险组296例。低危险组各研究间无统计学异质性(P=0.13，I²=46%)，高危险组各研究间有统计学异质性(P=0.15，I²=51%)。结果显示低危险组的试验组EFS/DFS高于对照组[RR=1.06,95%CI(0.92，1.22)，P=0.45]，高危险组的试验组EFS/DFS也高于对照组[RR=1.27,95%CI(0.91，1.77)，P=0.17]，见图 2。

图 2 化疗对3年EFS/DFS的影响

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4项研究^{[6, 7, 9, 10]}报道了5年的OS，共纳入患者328例，试验组172例，对照组156例。低危险组217例，高危险组111例。低危险组各研究间无统计学异质性(P=0.81，I²=0%)，高危险组各研究间有统计学异质性(P=0.13，I²=51%)。结果显示低危险组的试验组OS高于对照组[RR=1.19,95%CI(0.99，1.42)，P=0.06]。高危险组的试验组OS低于对照组[RR=0.95,95%CI(0.62，1.46)，P=0.82]，见图 3。

图 3 化疗对5年OS的影响

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6项研究^{[5, 6, 7, 8, 9, 10]}报道了5年的EFS/DFS，共纳入患者1132例，试验组564例，对照组568例。低危险组725例，高危险组407例。低危险组各研究间无统计学异质性(P=0.16，I²=39%)，高危险组各研究间无统计学异质性(P=0.11，I²=47%)。结果显示低危险组的试验组EFS/DFS高于对照组[RR=1.09,95%CI(0.96，1.24)，P=0.17]。高危险组的试验EFS/DFS高于对照组[RR=1.27,95%CI(1.01，1.59)，P=0.04]，见图 4。

图 4 化疗对5年EFS/DFS的影响

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髓母细胞瘤手术切除后的联合放化疗在放疗和化疗的顺序上分为两类，即先放疗后持续化疗的方案(试验组)和先化疗后放疗的“三明治”方案(对照组)。根据髓母细胞瘤的TM分期方法^[14]进行分期。

2项研究^{[12, 13]}报道了5年的OS，共纳入患者504例，试验组239例，对照组265例。其中Von Hoff等^[12]分别统计了不同T/M级别的髓母细胞瘤患者两种联合放化疗方案的OS，M0组114例，M1组33例，M2/3组40例，M4组93例，各研究间有统计学异质性(P=0.04，I²=61%)。结果显示M0亚组的实验组OS高于对照组[RR=1.46,95%CI(1.19，1.79)，P=0.0003]，M1亚组的试验组OS高于对照组[RR=2.26,95%CI(1.03，4.97)，P=0.04]，见图 5。

图 5 RT+Sandwich CT和RT+maintenance CT对5年OS的影响

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3项研究^{[11, 12, 13]}报道了5年的EFS/DFS，共纳入患者641例，试验组304例，对照组337例。

根据患者肿瘤的T/M级别把将3项研究分成M0和M+两组进行亚组分析。其中M0组348例，M+组293例。M0亚组各研究间无统计学异质性(P=0.20，I²=38%)，M+亚组各研究间有统计学异质性(P=0.03，I²=72%)。结果显示低危险组的试验组EFS/DFS高于对照组[RR=1.29,95%CI(1.06，1.55)，P=0.01]。高危险组的试验组EFS/DFS低于对照组[RR=0.98,95%CI(0.61，1.57)，P=0.92]，见图 6。

图 6 RT+Sandwich CT和RT+maintenance CT对5年EFS/DFS的影响

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髓母细胞瘤手术治疗的目标主要是恢复正常的脑脊液循环和最大程度地切除肿瘤。文献中的各项研究都提到了尽可能切除肿瘤，包括全切、次全切和部分全切。手术治疗可能引起一系列并发症。大概有25%的患者术后会出现颅后窝综合征^[15]。髓母细胞瘤生长迅速，易在中枢神经系统内播散。传统治疗方法是在术后加全脑脊髓放射治疗。在本研究纳入的10项研究中，术后全脊髓放疗的总处方剂量在25~45 Gy之间不等，颅后窝脑组织受量均在50 Gy以上，部分研究在治疗小于2岁或者3岁的儿童患者时，减少了放疗的剂量。一般认为放疗需在术后4~6周内进行，持续治疗不超过50天效果较好^{[16, 17]}，纳入的10项研究基本达到此要求。但是，放射治疗对神经系统发育的影响较大，不适合3岁以下的儿童。

化疗可以延长某些高危险患者的存活期，也可用于3岁以下儿童，以推迟放疗^[18]。术后放疗联合化疗能够减少放疗的剂量和副作用。有III期临床试验表明术后减少放疗总处方剂量至23.4 Gy再联合化疗，5年OS和EFS分别为86%和81%^[19]。最近一项研究表明，在取得83%5年EFS的情况下，放疗联合化疗对于颅后窝组织受量能够减低13%，颞叶、耳蜗和下丘脑部位组织受量显著下降^[20]。尽管个体化治疗方案不尽相同，Meta分析结果说明在低危险患者、高危险患者的3年OS和高危险患者5年EFS的比较上术后联合放化疗效果更好。

Bailey等^[8]报道了术后35 Gy剂量的放疗和术后25 Gy剂量的放疗相比，EFS从55%提高到了68%，但是采用术后“三明治”联合放化疗方案的预后却比单纯放疗更差。Von Hoff等^[12]研究显示术后先放疗后持续化疗能够提高总生存率。Meta分析结果与此一致，术后先放疗后持续化疗的方案对于M0、M1期的患者效果更好。

本研究的局限性和展望：纳入的10篇文献均为中偏倚风险，也可能存在阴性结果尚未发表，个体化治疗方案的差异也会影响结果的准确性。随着放疗和化疗技术的发展，重离子束作为一种新兴的放射治疗手段，在治疗浅表肿瘤和胶质瘤方面取得的进展也是很好的借鉴^[21]。此外，髓母细胞瘤常伴随着遗传学改变，相关信号通路的引入给髓母细胞瘤的生物治疗提供了新的思路^[22]。