1817年英国医师 James Parkinson 首次报道了帕金森病(Parkinson’s disease,PD)，其主要病理学改变主要为以中脑黑质致密部(substantia nigra pars compacta,SNpc)为主的多巴胺(dopamine,DA)能神经元的进行性丢失以及胞浆内出现包涵体物质即路易小体(Lewy body)。PD是一种发生于中老年人中枢神经系统的退行性疾病，以静止性震颤、肌肉僵直、运动迟缓、姿势步态异常为主要临床特征，也可出现情绪障碍、嗅觉障碍、认知功能下降等非运动症状，严重影响患者的工作、学习和生活，降低了患者的生活质量。PD在40岁以上人群中发病率为0.1%左右，65 岁以上人群的发病率可高达2%，其较高的发病率和伤残率给家庭和社会带来了极大的负担。近年来，全基因组分析发现了多种与PD的发生可能相关的基因，如α-突触核蛋白基因(SNCA)^[1]、富亮氨酸重复激酶基因(leucine-rich repeat receptor-like kinase gene,LRRK)、帕金森病致病基因(Parkin)、人第10号染色体缺失的磷酸酶(PTEN)诱导激酶基因(PTEN induced putative kinase 1,PINK1)和泛素羧基末端水解酶(ubiquitin COOH-terminal hydrolase-L1,UCH-L1)等，它们分布在不同的染色体上，且具有多个不同的突变位点，很可能存在与 PD有关的基因多态性，从而影响PD的发病过程。寻找更多PD相关基因并研究其基因多态性，对PD的基因诊断和治疗至关重要。有学者发现PITX3基因多态性可增加PD的易感性。本文就PITX3基因多态性与帕金森病相关性综述如下。

PITX3属于垂体同源家族的一种同源域包涵转录因子^[2]，由Semina和Smidt分别于1996年和1997年发现，在多个物种中的表达高度保守，与PITX1和PITX2两个高度同源的蛋白构成了PITX亚家族。小鼠PITX3基因位于19号染色体，其中包括四个外显子三个内含子，其cDNA长度为1379bP,蛋白长度为302氨基酸。在人体中PITX3基因位于10号染色体，同样也包括四个外显子，cDNA长度为1407bP，蛋白长度也是302氨基酸^[3]。小鼠PITX3蛋白与人类PITX3蛋白一致性达98%，因此，国内外学者均通过小鼠基因水平进行人体PITX3基因的相关探测研究。

PITX3参与多巴胺能神经元的产生、维持和存活，在中脑SNpc多巴胺能神经元的发育中有重要作用，是其特异性的转录因子^[4]。Solís等^[5]通过PITX3基因敲除小鼠研究发现，PITX3在中脑SNpc和中脑腹侧被盖区(ventral tegmental area,VTA)高度限制性和组成性的表达。在小鼠发育过程中由于PITX3缺失可以导致黑质纹状体通路的缺失，中脑黑质区多巴胺能神经元数量显著减少，多巴胺能神经元的发育及功能出现显著障碍，中脑黑质多巴胺能神经元及黑质纹状体通路不能正常发育^[6]。同时有研究显示PITX3能够激活酪氨酸羟化酶(tyrosine hydroxylase,TH)的转录，也是影响黑质纹状体多巴胺能神经元中脑源性神经营养因子(brain derived neurotrophic factor,BDNF)和神经胶质细胞源性神经营养因子(glial cell derived neurotrophic factor,GDNF)表达的重要介质。

在生物群体中，基因多态性现象十分普遍，通常把其分为DNA片段长度多态性、DNA重复序列多态性、单核苷酸多态性(SNPs)三大类。研究发现，SNPs可以引起基因核苷酸的改变，从而改变PITX3基因与其他基因的结合位点，影响其他信号分子的表达，阻碍信号通路的传递进而影响正常生理功能^[7]。文献已经报道的PITX3基因有三个SNP位点，分别为rs2281983、rs4919621和rs3758549，其扩增片段大小分别为234 bp、268 bp和264 bp。研究显示中国汉族人群中PITX3基因rs2281983位点和rs3758549位点均有CC、TC、TT三种基因型，PITX3基因rs4919621位点存在AA、TA、TT三种基因型。近期桂雅星等^[8]筛查出新的PITX3同义SNPc.219G＞A可能与帕金森病致病相关联，但其具体相关性还有待深入筛查与研究。

PITX3基因多态性被发现以来，研究者对其与PD的相关性进行了大量的研究，通过动物实验研究显示PITX3基因多态性通过影响多巴胺能神经元的早期变性，从而影响 PD的易感性。有学者经小鼠实验证实PITX3基因可显著增加神经干细胞来源的多巴胺神经元的数量，PITX3对于小鼠胚胎11.5 d之后多巴胺能神经元从中脑区迁移出去是必需的。PITX3有利于神经干细胞存活并区分多巴胺能神经元^[9]。PITX3基因多态性可导致多巴胺能神经元的发育及功能出现显著障碍，增加罹患PD的风险。通过对不同种族和地区人群的实验研究，探测筛查出与PD相关的多个PITX3基因位点，得出的结论不尽相同。尽管对PITX3基因的不同基因位点的研究存在争议，但大量研究提示PITX3基因多态性可能确实与PD的发生相关。因此，很多学者致力于PD相关基因多态性的筛查及关联分析，现已成为研究帕金森病相关基因及其功能的主要手段。

林庆玲等^[10]通过多重连接酶检测反应(ligase detection reaction,LDR)法，分析了509例迟发散发性帕金森病患者和494例正常对照者中PITX3基因单核苷酸多态性(SNPs)位点rs2281983、rs4919621和rs3758549。结果证实三者与迟发散发性 PD无关联，进而提出中国人群中，PITX3基因不是迟发散发性PD的易感因素。该结论与Yu等^[11]报道的在中国人群中rs3758549与迟发性 PD无关的结果一致。刘佳等^[12]通过应用限制性片段长度多态性分析(restrictionfragment length polymorphism,RFLP)和直接测序方法对512例中国大陆的散发性PD 患者和506名健康人的PITX3基因rs2281983、rs4919621和rs3758549三个单核苷酸多态性位点进行检测，得出与林庆玲等^[10]和Yu等^[11]研究的结果不同的结论，PITX3基因rs3758549基因的多态可能是中国人群迟发性帕金森病的危险因素，而rs2281983和rs4919621多态不是中国人群散发性帕金森病的危险因素。

近期吴晋等^[13]采用多重连接酶反应的方法，选择江苏地区汉族的215例PD患者作为实验组，250例同期健康体检者作为对照组，检测2实验组PITX3基因中2个SNP位点rs2281983和rs3758549基因分布，分析各基因型、等位基因频率、单倍型与PD易感性的关系。得出的结果显示江苏地区汉族人群中，PITX3 基因的rs3758549位点基因型分布和等位基因频率与PD易感性之间有显著关联性，PITX3 基因的单倍型TT可能与PD易感性相关。

桂雅星等^[8]采用ABI-3100测序仪对全部PITX3 基因多态性进行PCR测序，对356例散发性PD患者和300例健康老年人对照实验研究表明，PITX3基因多态性与帕金森病显著关联，也进一步筛查出一项PITX3基因新的基因多态性c.219G＞A与帕金森病相关联，同时通过研究提出既往文献报道的PITX3基因三个SNPs位点(rs2281983、rs4919621和rs3758549)与PD无明显关联的观点。

Fuchs等^[14]在699位PD患者和699位健康人中重复检测了7个相关SNPs，结果发现在PITX3基因的启动子区域的一个SNPs位点rs3758549C＞T与PD相关联，为潜在风险的等位基因。该等位基因的调节异常可能增加PD易感性。Bergman等^[15]通过对瑞典361例PD患者和333例健康老年人基因型PITX3 SNPs位点rs3758549测序发现，PITX3基因多态性可能与早发性PD相关，与Fuchs等^[14]临床研究的结果相一致。Haubenberger等^[16]通过对澳大利亚365例PD患者和418例健康老年人基因型对照分析，检测出整个基因组区域中PITX3和EN1基因相关的9个SNPs，发现PITX3 SNPs rs3758549位点与PD之间有强相关性，此外，还提出其与帕金森病发病年龄无关。该项研究为PITX3和EN1基因多态性作为散发性PD的潜在遗传危险因素提供了进一步的证据。

Le等^[17]在265例北美PD患者和210例健康对照实验中检测了PITX3 基因SNPs rs2281983和rs4919621位点。研究发现rs2281983位点的C/T型和rs4919621位点的A/T型在PD患者中明显增多，该变化在早发性PD患者中更加明显。

Qiu等^[18]通过对不同种族和年龄组PD发病情况分析提出，在亚洲人群中，PITX3 SNPs rs3758549位点与帕金森病易感性显著相关，在白种人群中与PD易感性无明显相关关系。而通过对亚洲人群中早发性PD和迟发性PD的研究发现PITX3 SNPs rs3758549位点多见于早发性PD，从而得出结论，种族与发病年龄对PD的发生有重要影响，PITX3 SNPs rs3758549位点可能与亚洲人群中PD的发生相关，在亚洲人群中的早发性PD发病相关性尤为显著。该分析有助于协助我们找到PD高危人群预防或治疗的理想途径。

目前PITX3基因多态性与PD的相关性研究有限，其研究结果存在较多争议，考虑可能与以下因素有关：①PD是多基因遗传病，致病因素复杂，单一基因的改变并不足以揭示其发病机制；②不同种族之间等位基因频率存在较大差异；③不同区域、国家对实验研究对象的选择标准不同。总之，PD 与基因多态性的关联存在种族、区域特征的差异性，不同人群的PD遗传背景也不尽相同。因此，对于PD的研究需在不同区域、不同种族中进行大量多基因、多位点的筛查检测工作,深入研究基因组信息的作用，进而阐明PD发病机制。建立客观和可靠的诊断手段，同时探究非常有效而不良反应少的治疗药物及治疗方法。PITX3基因多态性与PD的相关性仍然需要以群体为基础的大样本的基因遗传和基因结构分析，研究其相关机制为PD预防、诊断、治疗、随访以及判断预后提供准确依据，为解除PD病人的痛苦带来新的希望。