癫痫是神经系统最常见的疾病之一，影响大约总人口的1%^[1]。癫痫的主要临床表现为发作性感觉、运动、行为及自主神经等出现不同程度的障碍，严重威胁人类的健康及患者的生活质量^[2]。抗癫痫药物(antiepileptic drugs,ADEs)是其主要的治疗方法。现有AEDs单药或联合治疗后，仍有高达40%的癫痫患者不能控制其发作^[1]。部分性癫痫发作是最常见的类型，临床治疗较为困难，易转为难治性癫痫。传统AEDs不良反应较大，临床应用受到限制。多种药物联合使用，药物间的相互作用显著增加。随着AEDs研究的不断进展，癫痫药物治疗的选择性增加。近年陆续进入临床新型AEDs主要有：拉科酰胺、依佐加滨、吡仑帕奈、醋酸艾司利卡西平。

拉科酰胺(lacosamide,LCM)是一种新型NMDA受体甘氨酸位点拮抗剂，属于新一类功能性氨基酸，是具有全新双重作用机制的抗惊厥药物。它可以选择性促进钠通道缓慢失活并调节脑衰蛋白介导调控蛋白-2(collapsin response mediator protein-2,CRMP-2)。这种作用机制是稳定神经元细胞膜的过度兴奋，抑制神经元过度放电，减少长时程通道的有效性，而不影响生理功能。CRMP-2可能减慢甚至阻止癫痫发作以及减轻糖尿病导致的神经疼痛，LCM与CRMP-2间相互作用机制尚不完全清晰^[3]。基于该药不同于目前临床所用其他抗癫痫药的作用机制，2008年，FDA批准本品用于16岁及以上部分性癫痫患者(有或无继发性全面发作)的加用治疗。

在三项多中心随机安慰剂对照维持12周的临床试验研究中，LCM剂量分别为200 mg/d、400 mg/d和600 mg/d。试验使用类似的设计方法，共有1308例平均病程23年部分性癫痫发作患者参加^[3]。实验的目的是评价LCM作为加用治疗药物，用于已经使用1～3种抗癫痫药物，仍然控制不良的成人部分性癫痫患者(有或无继发性全面发作)的疗效和安全性。第一项试验，418例癫痫患者(已服用1～2种抗癫痫药物)，随机分为安慰剂组、LCM 200 mg/d组、LCM 400 mg/d组和LCM 600 mg/d组。维持12周相同剂量治疗后，50%反应率(相比基线期发作频次降低50%及以上的患者比率)，LCM 400 mg/d组(41.1%)和LCM 600 mg/d组(38.1%)较安慰剂组(21.9%)有显著性差异^[4]。第二项试验，485例癫痫患者(服用多达3种及以上抗癫痫药物)，随机分为安慰剂组、LCM 200 mg/d组和LCM 400 mg/d组，50%的反应率LCM 400 mg/d组(40.5%)较安慰剂组(25.8%)有显著性差异^[5]。第三项试验，405例癫痫患者(服用多达3种及以上抗癫痫药物)，随机分为安慰剂组、LCM 400 mg/d组和LCM 600 mg/d组，50%的反应率LCM 400 mg/d组(38.3%)和LCM 600 mg/d组(41.2%)较安慰剂组(18.3%)均具有显著性差异^[6]。LCM 600 mg/d组的疗效和LCM 400 mg/d组的疗效没有显著性差异，但鉴于患者难以忍受高剂量引起的中枢神经系统和胃肠道的不良反应，因此建议最高剂量为400 mg/d。

LCM口服与静脉给药均可，口服完全吸收，且不受食物影响，无首关效应。口服绝对生物利用度接近100%。血浆蛋白结合率低于15%。口服后约1～4 h达最高血药浓度，半衰期约为13 h。每天给药2次，初始剂量为50 mg，3 d后达稳态血药浓度。LCM主要从体循环由肾脏排泄和肾脏生物转化被消除^[3]。轻至中度肾功能损害的患者不用调整剂量，严重肾功能损害、晚期肾病和轻至中度肝功能损害时最大推荐剂量为300 mg/d。严重肝功能损害患者不推荐使用^[7]。

LCM在应用早期主要不良事件有头晕，恶心等，在稳定期多数患者症状减轻或消失。导致患者停药的最常见不良事件为头晕和共济失调^[3]。现有的临床应用报道中极少出现严重不良事件^[7]。在健康受试者研究中，本品与卡马西平、丙戊酸盐、地高辛、二甲双胍、奥美拉唑或包含炔雌醇和左旋-18-甲基炔诺孕酮的口服避孕药之间没有药代动力学相互作用。由于当前药代动力学相互作用的研究缺乏，不能排除与其他药物相互作用的可能性，特别是与影响心脏传导系统的药物之间的相互作用^[5]。

依佐加滨(ezogabine,EZG)是首个治疗癫痫的神经元钾通道开放剂。本品抗癫痫作用的确切机制尚未完全阐明。可能作用机制是提高电压门控钾离子通道(KCNQs)的M型钾电流强度，稳定开放神经元钾离子通道，使其保持“开放”状态，钾离子外流，引起膜电位超极化，从而降低神经细胞的兴奋性，最终发挥抗癫痫作用。EZG还可以通过提高中枢神经系统GABA能传递、阻断电压门控钠通道及钙通道开放等多种途径缓冲神经环路兴奋性达到抗癫痫作用。与常规抗癫痫药相比，EZG具有较强的神经保护作用^{[8, 9]}。2011年，FDA批准本品用于包括18岁及以上部分性癫痫患者(有或无继发性全面发作)的加用治疗。

二项为期18周的多中心、随机、双盲、安慰剂对照临床试验，第一项试验，入组305例患者，EZG1200 mg/d组153例，对照组152例，两组患者癫痫发作频率分别减少44.3%和17.5%有显著性差异，有效率分别为44.4%和17.8%有显著性差异^[10]。另一项试验，入组538例患者，分为EZG 600 mg/d组(181例)、EZG 900 mg/d组(178例)组和安慰剂组(179例)，结果EZG 600 mg/d组(27.9%)、EZG 900 mg/d组(39.9%)与安慰剂组(15.9%)相比，癫痫发作频率减少有显著性差异，EZG 600 mg/d组(38.6%)、EZG 900 mg/d组(47.0%)的有效率与安慰剂组(18.9%)比较有显著性差异^[11]。

EZG单剂量或多剂量口服给药，吸收迅速，达血浆峰浓度时间(Tmax)为0.5～2 h。食物不影响本品的吸收，但增加峰浓度(Cmax)约38%，并且延缓Tmax约0.75 h。生物利用度为60%。半衰期约为8 h。口服本品主要通过葡萄糖苷酸化和乙酰化两种途径代谢，得到N-葡糖醛酸苷代谢物及N-乙酰代谢物(NAMR)。NAMR具有抗癫痫活性。EZG及其NAMR与血浆蛋白结合率分别为80%和45%。EZG和NAMR主要通过肾脏排泄，在尿中回收约85%。本品的起始剂量为100 mg，每天给药3次。常规药物治疗剂量为600～1200 mg/d。对轻度肝功能或肾功能损害患者无需调整剂量。对老年和中度肝功能、肾功能障碍的患者应调整剂量。EGZ可引起尿潴留或膀胱排空困难，服用此药的患者应当监测泌尿系统症状^{[9, 12]}。

该药最常见的不良事件主要包括认知或情绪变化，也是导致患者停药的主要原因。长期应用可能出现视网膜色素异常和／或在口唇、甲床、结膜及巩膜处的蓝灰色变。最新药代动力学研究表明，EZG与卡马西平、苯妥英、托吡酯联合使用时，无显著相互作用。虽然EZG与拉莫三嗪均对肾脏清除率产生影响，但单药或联合使用时患者均可耐受^{[9, 12]}。

吡仑帕奈(perampanel,PER)是一种具有高度选择性和非竞争性的α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异唑丙酸(AMPA)受体拮抗剂，在体内发挥抗癫痫作用的确切机制尚未完全确定。研究认为PER通过抑制突触后膜AMPA受体活性，减少神经元的过度放电而发挥抗癫痫作用。PER还可抑制AMPA受体诱导产生的细胞内钙离子水平升高，使其兴奋性降低，从而抑制癫痫的发生^[13]。目前未发现PER可作用于其他受体，包括N-甲基-D-天冬氨酸(NDMA)受体。因此，不会导致部分NDMA受体拮抗剂所引起的类精神病效应。PER是FDA批准的首个具有该作用机制的AEDs。2012年被批准用于治疗12岁及以上部分性癫痫患者(有或无继发性全面发作)的加用治疗^{[14, 15, 16]}。

三项多中心、随机、双盲、安慰剂对照Ⅲ期试验研究(分别为304、305和306)，入组标准相近，均需满足年龄≥12岁，使用1～3种抗癫痫药，仍存在无法控制的部分性发作。三项临床研究都设有6周剂量调整期和13周维持期，每周增加剂量2 mg。首要终点是治疗第28天时发作频率较基线降低的百分比和反应率^{[14, 15, 16]}。304研究中，388例患者随机进入安慰剂组、PER 8 mg/d组和PER 12 mg/d组，经过一段时间剂量调整与治疗后，安慰剂组、PER 8 mg/d组和PER 12 mg/d组，4周癫痫发作频率分别降低21.0%、26.3%和34.5%。维持期50%反应率分别为26.4%、37.6%和36.1%。305研究中，386例患者入组，321例完成试验，随机进入安慰剂组、PER 8 mg/d组和PER 12 mg/d组，4周癫痫发作频率分别降低9.7%、30.5%和17.6%，50%反应率分别为14.7%、33.3%和33.9%。306研究入组706例患者，经6周洗脱期后，随机进入PER 2 mg/d组、PER 4 mg/d组、PER 8 mg/d组和安慰剂组，623人完成试验，癫痫发作频率分别降低13.6%、23.3%、30.8%和10.7%，50%反应率分别为20.6%、28.5%和34.9%和17.9%。PER 4 mg/d组和PER 8 mg/d组的作用疗效显著优于安慰剂组。长期开放性Ⅲ期临床试验307研究，纳入1216例受试者，截止目前统计的3年数据表明，PER长期给药时，未出现新的不良反应^[17]。

PER口服吸收快，几乎无首关效应。口服后约1 h达血浆峰浓度。空腹服用半衰期约为105 h，达稳态血浓度需2～3周。空腹服用Tmax 0.5～2.5 h，食物不影响吸收程度，但减慢吸收速度。进食后服用Cmax可降低28%～40%，Tmax延迟2～3 h。单次给药0.2～12 mg和多次给药1～12 mg，其剂量与AUC呈线性正相关。本品与血浆蛋白结合率在95%左右。初始剂量2 mg/d，最高剂量为12 mg/d。PER在体内经细胞色素酶P450(CYP)3A4和/或3A5氧化后再葡萄糖苷酸化代谢。30%通过肾脏经尿液排泄，另有70%主要以代谢物形式经粪便排泄。轻度的肾功能障碍对吡仑帕奈的清除率影响不明显。而轻至中度肝功能损害可延长药物吸收时间^{[17, 18]}。

PER最常见的不良事件为头晕和嗜睡。早期应用也有增加患者自杀想法或行为的风险，用药时需要密切关注。临床研究表明，同时服用卡马西平可使PER稳态浓度下降2/3，这可能因卡马西平诱导CYP同工酶CYP3A4，从而加速本药的代谢。其他影响细胞色素的药物可能也会对吡仑帕奈的药代动力学产生影响，如苯妥英或奥卡西平可使PER稳态浓度下降1/2，而酮康唑能使健康受试者PER的AUC提高。PER可使左炔诺孕酮AUC和Cmax降低，所以该药可能会使含左炔诺孕酮的药物失效^{[17, 18]}。

醋酸艾司利卡西平(eslicarbazepine acetate,ESL)为钠通道阻滞剂，是为提高卡马西平(CBZ)和奥卡西平(OXC)的疗效、改善其耐药性而开发的新型AEDs。药物成分为二苯并氮杂卓类第三代药物S-利卡西平的前体药物、OXC的活性代谢产物。ESL主要影响电压门控钠通道(voltage-gated sodium channel,VGSC)缓慢失活，而不是VGSC快速失活。ESL作用于VGSC失活状态的亲和力类似于CBZ，而作用于VGSC静止状态的亲和力要低于CBZ的三倍。因此，ESL能有效的防止持续重复神经元放电，但较少干扰生理功能^[19]。2013年，FDA批准本品用于18岁及以上成人部分性癫痫患者(有或无继发性全面发作)的加用治疗。

三项多中心、随机、双盲、安慰剂对照临床Ⅲ期试验研究(2093-301、302、303)，共纳入1049例经1～3种抗癫痫药物联合使用仍不能控制的部分性癫痫发作患者。301试验入组402例患者，随机进入安慰剂组、ESL 400 mg/d组、ESL 800 mg/d组和ESL 1200 mg/d组，经过12周维持治疗后，50%的反应率分别为安慰剂组(20%)、ESL 400 mg/d组(23%)、ESL 800 mg/d组(34%)和ESL 1200 mg/d组(43%)^[20]。302试验入组395例患者，随机进入安慰剂组、ESL 400 mg/d组、ESL 800 mg/d组、ESL 1200 mg/d组，经过14周维持治疗后，50%的反应率分别为安慰剂组(13%)、ESL 400 mg/d组(17%)、ESL 800 mg/d组(40%)和ESL 1200 mg/d组(37%)^[21]。303试验共入组252例患者，随机进入安慰剂组、ESL 800 mg/d组和ESL 1200 mg/d组，经过12周维持治疗后，50%的反应率分别为安慰剂组(22.6%)、ESL 800 mg/d组(34.5%)和ESL 1200 mg/d组(37.7%)^[22]。Ⅲ期临床试验表明，与安慰剂组相比，ESL 800 mg/d组、ESL 1200 mg/d组癫痫发作频率显著降低，50%反应率ESL 800 mg/d组(36%)和ESL 1200 mg/d组(44%)与安慰剂组(22%)比较有显著性差异^[23]。

ESL口服给药，生物利用度高，2～3 h达血浆峰浓度(Cmax)，推荐初始剂量400 mg/d，4～5 d达稳态血药浓度，半衰期为13～20 h，推荐维持剂量为800～1200 mg/d。食物不影响本品的吸收。本品与血浆蛋白结合率相对较低(＜40%)，不受其他药物影响。大部分ESL在体内经肝酯酶代谢后很快转化为S-利卡西平，继而部分氧化成OXC，小部分代谢为R-利卡西平。本品经体循环代谢，超过90%的ESL及代谢物通过肾脏经尿液清除体外。对于本品，其他氨甲酰类衍生物(如卡马西平、奥卡西平)或本品中任一组过敏者，以及已知Ⅱ或Ⅲ度房室传导阻滞者禁用。轻至中度肝、肾功能损害患者不必调整剂量，重度肝肾功能损害的患者不建议服用本品^{[23, 24]}。

该药最常见的不良事件为眩晕和嗜睡。ESL可使极少数患者产生自杀意念和行为。每日单次服用ESL 800 mg对地高辛、二甲双胍和拉莫三嗪的AUC没有影响。成年癫痫患者群体药代动力学分析表明，本品与丙戊酸钠或左乙拉西坦同时使用不产生相互作用。与苯妥英钠，氯吡格雷，奥拉西坦和地西泮联合应用时应调整剂量。不推荐本品与奥卡西平联用。目前，正在进行另外一项Ⅲ期临床试验以评估该药作为单药治疗癫痫的疗效。同时有关本品用于双相情感障碍的临床研究正在进行中^{[23, 24]}。

综上所述，拉科酰胺、依佐加滨、吡仑帕奈和醋酸艾司利卡西平作为新型部分性癫痫患者(有或无继发全面性发作)加用治疗药物，已经在临床应用中取得一定的疗效，联合其他抗癫痫药物时不良反应发生率低于传统AEDs。基于当前的临床治疗显示，尚未出现明显的严重不良事件。目前，对于这些药物长期开放性的疗效和安全性还缺乏足够的临床依据。在用于治疗其他类型癫痫患者，它们的临床疗效及安全性还有待于进一步深入研究和评价。