缺血性脑卒中(cerebral ischemia stroke,CIS)又称脑梗死(cerebral infarction,CI)，是指由于脑组织局部血液供应障碍，缺血、缺氧引起的局限性脑组织的缺血性坏死或脑软化。CIS的特点是脑血流的减少或中断，导致神经元的死亡。CIS的临床常见类型有脑血栓形成、腔隙性梗死和脑栓塞等。它的主要症状是猝然昏倒，不省人事，伴发口角歪斜、语言不利而出现半身不遂。本病具有发病率高、死亡率高、致残率高、复发率高以及并发症多的特点^[1]。本病常留有后遗症，发病年龄也趋向年轻化^[2]，是威胁人类生存和生活质量的重大疾患。T细胞是持续炎症反应发展的核心^[3]，是促炎性细胞因子和细胞毒性物质(如活性氧)的来源。因此，探讨T细胞在CIS发病中的作用，为临床干预治疗提供理论依据是研究的工作重点之一。

T淋巴细胞(简称T细胞)即胸腺依赖性淋巴细胞(thymus-dependent lymphocyte)。来自骨髓的淋巴样干细胞，在胸腺内分化成熟，经血流到达外周免疫器官，发挥细胞免疫和体液免疫的调节作用。T细胞在外周血中约占淋巴细胞总数的65%～75%，在胸导管内高达95%以上。T细胞是高度异质性的细胞群体，根据其表面标志及功能特点，可分为不同亚群。

根据T细胞受体(T cell receptor,TCR)双肽链的构成不同，可分为αβ T细胞和γδ T细胞；根据αβ T细胞功能特点又可分为辅助性T细胞(help T cell,Th)、细胞毒T细胞(cytotoxic T cell,Tc)等。

T细胞根据产生免疫效应的功能可分为Th细胞、Tc细胞、调节性T细胞(regulatory T cell，Tr)等。 1.2.1 Th细胞

成熟的CD4⁺T细胞识别抗原时受自身主要组织相容复合物(major histocompatibility complex,MHC)II类分子的限制，活化后分化的效应细胞主要为Th细胞。初始的CD4⁺T细胞接受抗原刺激后首先分化为Th0细胞，在抗原性质、局部微环境中的细胞因子等因素的作用下，Th0细胞继续分化为Th1细胞、Th2细胞、Th3细胞、Th17细胞。这四个亚群分泌的细胞因子不同^[4]。Th1细胞主要分泌促炎因子白介素-2(interleukin,IL)、干扰素-γ(interferon,INF)、肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor,TNF)等；Th2细胞主要分泌抗炎因子如IL-4、IL-10；Th3细胞主要通过分泌的TGF-β1，发挥免疫抑制作用；Th17细胞是一类新的Th细胞亚群，以分泌IL-17为特征，具有很强的促炎症作用^[5]。

CD8⁺T细胞识别抗原时受自身MHC I类分子的限制，活化后分化的效应细胞主要为Tc细胞。正如名称所暗示的，Tc细胞可直接杀死细胞和细胞内的病原体。通过释放细胞毒素(穿孔素)，以及各种颗粒酶或通过Fas-FasL途径导致细胞凋亡。Tc细胞也可产生促炎细胞因子^[6]，如IFN-γ和TNF，有助于阻止病毒复制以及促进免疫系统的其他物质的活化。

分为天然产生的自然调节性T细胞(nTreg)和诱导产生的适应性调节性T细胞(aTreg或iTreg)，如Th3、Tr1，另外尚有CD8⁺Treg、自然杀伤T细胞(natural killer T cell,NK T cell)等，与自身免疫性疾病的发生关系密切，其异常表达可导致自身免疫性疾病。NK T细胞表达NK1.1分子，TCR-CD3复合物，主要表型为CD56⁺TCR⁺CD3⁺。主要生物学作用是识别脂类抗原细胞，识别不受MHC限制。通过分泌IFN-γ、IL-4促进Th0的分化。

研究显示，对缺血后的脑组织行免疫组织化学和流式细胞术检测发现，脑组织缺血后几小时至几天内，中性粒细胞在缺血区的初始快速募集是通过包括淋巴细胞在内的其他白细胞的累积产生的^[7]。另有研究显示，无论是永久性大脑中动脉闭塞(middle cerebral artery occlusion,MCAO)模型还是光化学介导的脑缺血模型，缺血后第1天有CD4⁺T浸润脑梗死区，到第3天梗死区T细胞数进一步增多，第7天达高峰，之后数目逐渐减少，并且T细胞主要聚集在脑梗死边界区的血管周围^[8]。在大鼠永久性MCAO后24 h，应用流式细胞术(对不同亚群的白细胞采用不同的表面标记)进行检测，结果显示缺血区与非缺血区比较，不仅中性粒细胞的数量增加了4倍，T细胞的数量也增加了2倍^[8]。以上证据表明，T细胞参与了缺血性脑卒中的发展。

有几项研究证实,在脑卒中缺血再灌注后，T细胞缺陷的小鼠比野生型的小鼠脑梗死体积小^[9]。Hurn等^[10]研究证实，免疫缺陷的小鼠(T细胞和B细胞缺乏)相比野生型的小鼠，在脑局部缺血90 min再灌注22 h后，其脑梗死体积缩小接近40%。此外，有充分证据表明，脑卒中后，淋巴细胞缺陷的保护机制是由于缺乏T细胞而不是B细胞，在免疫缺陷的小鼠重新植入B细胞仍然有保护作用，把CD5⁺T细胞植入免疫缺陷的小鼠保护作用消失^[9]。综上所述，现有的证据表明，T细胞在脑卒中缺血再灌注后的急性阶段有损伤作用。

有研究证实了Th细胞和Tc细胞在CIS中的作用。Yilmaz等^[10]研究证明，无论是缺乏Th细胞或Tc细胞的小鼠都比野生型的小鼠有更小的梗死体积和更轻的神经系统的损害。Liesz等^[11]也证实了Th细胞和Tc细胞缺乏的小鼠脑缺血后其脑梗死体积明显减少。这些证据表明，Th细胞和Tc细胞加重了脑缺血后的脑损伤。

T细胞分泌的细胞因子如TNF-α、IL-2、IL-6和IL-8等是中枢神经系统促炎性细胞因子，其可能加重CIS后脑损伤。TNF-α是一种多功能的促炎细胞因子，在脑缺血的大鼠，用选择性TNF-α转化酶抑制剂减少TNF-α的分泌，减少了脑梗死面积及神经功能缺损^[12]。IL-2主要由活化的CD4⁺T细胞分泌，多数研究均表明，脑缺血后IL-2表达增加可加重缺血性脑损伤^[13]。IL-6主要由CD4⁺T细胞、肥大细胞等产生。有研究证明，脑卒中的患者，在疾病早期恶化阶段，循环中IL-6表达增多^{[14, 15]}；Smith等^[16]发现循环中IL-6峰值水平与脑梗死体积和脑卒中后3个月的疾病预后有关。IL-8是迄今为止发现的最强的细胞趋化因子，在缺血再灌注损伤的内皮细胞炎症反应过程中起趋化和激活中性粒细胞作用，在炎症的发展和转归中具有重要意义^[17]。目前，促炎因子在缺血后脑损伤中的作用及机制尚未完全明确，有待进一步研究。

不是所有的T细胞亚型在脑卒中急性阶段都产生损伤作用。有研究证明，γδ T细胞和NK T细胞对脑卒中是无害的^[9]。Tr细胞的作用还不是很明确，用抗CD-25的单克隆抗体中和小鼠的Tr细胞，小鼠的脑梗死体积和感觉功能障碍明显增加^[18]。但是，这种作用只在缺血再灌注后7 d，且缺血损伤相对温和产生的脑梗死体积较小时才能被观察到。另外，有新的显著的证据表明，脑卒中后由于交感神经传递增强^[19]而使驻留在肝脏的NK T细胞功能减弱，NK T细胞功能减弱有助于免疫抑制和降低脑卒中后感染的易感性^[20]。

IL-4和IL-10是T细胞分泌的抗炎细胞因子。IL-4主要由CD4⁺Th细胞、肥大细胞等产生，受体主要存在于小胶质细胞/巨噬细胞。在体外模型实验，IL-4可通过下调星型胶质细胞的活化和刺激神经生长因子的分泌，产生神经营养和保护作用^[21]。IL-10主要由Th2细胞、巨噬细胞等产生，IL-10可通过有效的下调MHCII类细胞的表达和降低巨噬细胞的抗原呈递作用而减弱T细胞的促炎作用^[22]。并且，IL-10可抑制促炎因子和趋化因子TNF-α、IL-2、IL-6和IL-8等的分泌。

目前，溶栓治疗仍然是治疗急性CIS的主要方法，但是有效的治疗时间窗局限在4.5 h以内。由于CIS后几小时甚至几天后，大脑内部有可能发生急性感染，而T细胞靶向治疗的关键是防止循环免疫细胞的活化和外渗以降低感染^[23]，所以，从表面上看T细胞的靶向治疗是一个合理的方法。

针对T细胞的靶向治疗有很多，例如TCR拮抗剂治疗、抗细胞因子治疗等^[24]。TCR作为短肽识别抗原结合到抗原呈递细胞(antigen presenting cell,APC)表面的MHC分子上，TCR和MHC-肽复合物相互作用导致T细胞的活化，TCR拮抗剂可以阻止T细胞的活化，TCR拮抗剂已经被证明在体内和体外均有效^[25]。T细胞产生的细胞因子如TNF-α、IL-2、IL-6、IL-8等参与了脑卒中的发病，但是一些特异性的抗炎因子如IL-4、IL-10对脑卒中是有益的^{[22, 26]}。针对促炎因子的靶向治疗而不影响抗炎因子的作用将是治疗CIS的另一种重要方式。

虽然CIS后T细胞的靶向治疗可能减轻脑损伤和改善脑卒中的预后，但几个潜在的并发症和可能的局限性阻碍了T细胞的靶向治疗。首先，短期内，在CIS后由于严重的全身免疫抑制会更加削弱免疫系统，这样将增加感染的风险。药物治疗会进一步衰减免疫细胞的功能，在几小时内，免疫抑制的弊可能大于利^[27]。其次，在更长时间后(即数天到数周后)，T细胞似乎有利于促进脑细胞的再生^[28]。例如，中风5 d后神经细胞开始再生，任何干预这个过程的治疗措施都被认为是不恰当的。

综上所述,T细胞根据产生免疫效应的功能分为Th细胞、Tc细胞、Tr细胞等。根据研究显示，不同T细胞亚群及T细胞相关的细胞因子对缺血后的脑组织作用不同，有的具有损伤性作用，有的具有保护性作用。所以，应该综合考虑针对T细胞的临床治疗策略。