组蛋白去乙酰化酶3是组蛋白去乙酰化酶的一个亚型。正常情况下，组蛋白乙酰化转移酶(histone acetytransferases,HATs)和组蛋白去乙酰化酶(HDACs)互相拮抗决定组蛋白的乙酰化水平。除了对组蛋白修饰以外，蛋白质乙酰化还对非组蛋白(细胞内多种重要的蛋白质)进行修饰并发挥重要的生理和病理作用。组蛋白的乙酰化可以疏松核小体结构有利于基因的转录，而HDACs可使组蛋白去乙酰化，染色质核小体回到转录抑制状态，从而抑制基因表达^{[1, 2, 3]}。HDAC有多种亚型，人类已确定了11种锌依赖的HDAC亚型^[4]，根据HDAC的结构特点和对锌的依赖性将HDAC分为四大类。第一类(Class I)包括HDAC1、HDAC2、HDAC 3 和HDAC 8；第二类由Class IIa 和Class IIb组成，前者为HDAC4、HDAC5、HDAC 7和HDAC 9，后者为HDAC6 和HDAC 10；第三类(Class III)为依赖NAD⁺的Sir基因家族；第四类(Class IV)为HDAC11。

从结构上来讲，HDAC抑制剂(HDAC inhibitor,HDACi)主要包括：①短链脂肪酸含丁酸钠(sodium butyrate,SB)、丁酸苯酯(phenylbutyrate)和丙戊酸(valproic acid,VPA)等；②异羟肟酸含古曲霉素A(trichostatinA,TSA)；③辛二酰苯胺异羟肟酸(SAHA)等；④环氧酮类和苯甲酰胺含MS-275等。丁酸盐已被证实可以穿过血脑屏障。从功能上来讲，经典的非选择性HDAC抑制剂可拮抗大部分的一类、二类和四类HDAC。而苯甲酰胺类和短链脂肪酸类拮抗的HDAC类型较局限。MS-275只可拮抗一类HDAC部分的亚型，对HDAC1、HDAC2和HDAC3的作用无区别^{[5, 6]}。

HDAC3表达部位遍布全身，包括脑部等。在脑部的海马、皮质和小脑，HDAC3是表达量最高的一类组蛋白去乙酰化酶。HDAC3主要表达在神经元，但也有少量表达在少突胶质细胞^{[7, 8]}。在细胞内，细胞核为HDAC3的主要表达部位，但在细胞质和细胞膜也可有其表达^{[9, 10]}。色氨酸424的C-末端结构域磷酸化修饰可调节HDAC3的催化活性。HDAC3上酪蛋白激酶2位点的磷酸化已被证实可以增强基础酶活性，而蛋白磷酸化酶4可以逆转这一作用。尽管磷酸化修饰可以调节HDAC3的活性，但尚未发现有改变细胞内定位和蛋白间接触的作用。并且，已发现在N-末端的一个低聚结构域能使蛋白从二聚物转变为三聚物^[11]。然而，单纯的重组HDAC3并没有组蛋白去乙酰化酶的作用。只有被TCP-1环状复合体适当折叠后，HDAC3才能与辅阻遏物核受体共抑制因子(nulear receptor corepressor,NCoR)维甲酸／甲状腺受体沉默因子(silencing mediator of retinoic acid and thyroid hormone receptor,SMRT)结合并进一步形成具有活性复合酶^{[12, 13]}。HDAC3与NCoR和SMRT形成的稳定多蛋白复合体主要用来调节基因转录。在NCoR和SMRT上共有三个位点用以与HDAC3结合，其中去乙酰化结构域可结合HDAC3的氨基酸和羧基端从而使其转换成四螺旋结构^{[13, 14]}。

二类HDAC酶包括HDAC4、HDAC5、HDAC7和 HDAC10，已被证实可与HDAC3结合，尤其是HDAC4可通过与HDAC3的C-末端结合并导致HDAC3活性的下降。有人提出二类HDAC酶依靠与HDAC3和NCoR和SMRT的结合来发挥其活性^[15]。纯化的HDAC4、5对包含乙酰化赖氨酸的HDAC标准底物无任何催化能力。然而，当HDAC4、HDAC5与HDAC3或NCoR结合后便可重新获得去乙酰化酶的活性^[16]。

脑缺血后立即引发一系列复杂的细胞与分子相关反应，如兴奋性氨基酸毒性、细胞内钙失稳态、自由基生成、炎症反应、细胞凋亡等，这些因素互为因果、形成恶性循环并最终导致脑损伤以及脑死亡。研究提示，非选择性的HDAC抑制剂明显改善大、小鼠脑缺血性脑损伤，其机制与调节卒中后的免疫炎症有关。如HDACi(SAHA、VPA、SB或TSA)通过抑制MCAO小鼠／大鼠脑中HDACs活性，抑制促炎因子TNF-α、IL-1β、iNOS的表达，改善神经功能评分和减少脑梗死体积^{[17, 18, 19]}。同时，4-PBA(一种HDACi)显著抑制OGD诱导的iNOS、TNF-α的mRNA水平，从而发挥神经保护作用^[20]。研究显示，非选择性HDAC抑制剂TSA，抑制OGD-星型胶质细胞中促炎因子IL-1、IL-6和TNF-α的mRNA水平，iNOS、TNF-α、IL-6和IL-1的蛋白水平^[21]。然而，非选择性HDAC抑制剂作用底物广泛，不仅抑制与疾病相关的HDAC亚型，与疾病无关甚至对疾病有益的HDAC亚型也受抑制。抑制前者对疾病有治疗作用，而抑制后者将产生副作用和细胞毒性，如发热、败血症、贫血、肿瘤溶解综合征等^[22]。

Chen等^[23]研究发现，正常小鼠脑内，HDAC1-11各亚型均有表达。脑缺血再灌注早期，HDAC3在 mRNA及蛋白水平的表达均出现明显升高，提示HDAC3在缺血性卒中的病理损伤中发挥了重要作用。使用HDAC3 shRNA干扰神经元细胞中HDAC3的表达明显减少缺糖缺氧所介导的神经元死亡。有关HDAC3研究发现，过表达HDAC3可诱导大鼠皮层神经元的死亡，干扰HDAC3的表达可抑制低钾所诱导的神经元死亡^[24]。HDAC3基因敲除可抑制LPS诱导的巨噬细胞的激活和多种炎症因子的表达^[25]。抑制剂方面，MS-275作为一类HDAC选择性抑制剂，对HDAC1、HDAC2和HDAC3的作用并无区别。多个研究发现其在卒中后具有神经保护作用，并可通过保存ATP和降低兴奋毒性来减轻大脑白质的结构性和功能性损伤^{[5, 26]}。这些研究均支持，抑制HDAC3的活性可能在抑制炎症以及神经保护方面发挥着重要的作用。

阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease,AD)是一类临床上表现为认知功能障碍并最终进展为痴呆甚至死亡的神经退行性疾病。AD的症状最初表现为单纯的记忆恢复障碍。因此，早期通过药物干预恢复记忆障碍被认为是一种可以减缓甚至逆转疾病进展的疗法。

McQuown等^[27]发现HDAC3是一种关键性的调节长时程记忆形成的蛋白。在HDAC3敲除和服用RGFP136(HDAC3选择性抑制剂)的老鼠中，组蛋白磷酸化显著增加、长时程记忆功能显著增强，这一现象被认为与Nr4a2(基因核受体亚家族4，A组，2号)和cFos的作用有关。而在这一环节中，短时程记忆不受影响。此外，GSK-3β通路激活导致的tau蛋白高度磷酸化已被认为是导致阿尔茨海默病的重要机制之一。Bardai等^[24]认为HDAC3是一种具有较强神经毒性的蛋白，而这种毒性作用是具有细胞选择性的。HDAC3可以被GSK-3β直接磷酸化，同时抑制GSK-3β通路可减少HDAC3诱导的神经毒性。在使用HDACi治疗AD模型鼠认知功能障碍的研究中，Mark Kilgore等^[28]发现，一类HDAC抑制剂具有减轻长时程记忆障碍的作用，与Guanet等^[29]得出的结论相一致。

亨廷顿病(Huntington’s disease,HD)是一种常染色体显性遗传性中枢神经系统退行性疾病。主要累及纹状体和大脑皮质，临床表现为舞蹈样不自主动作、认知功能障碍和精神症状等。其发病机制是Huntingtin基因(Htt)N’端第1外显子胞嘧啶-腺嘌呤-鸟嘌呤(CAG)三核苷酸的异常重复越来越多的研究指出，转录失调似乎在亨廷顿病的病理改变中发挥非常重要作用，与表观遗传学密切相关^[30]。Huntington蛋白是一种相对分子质量达348×103的大分子蛋白，含多个与其他蛋白相互作用的结构域。亨廷顿蛋白能够直接与HATs家族成员CREB结合蛋白(CBP)结合并使其耗尽，从而使组蛋白乙酰化水平降低^[31]。

Huntington蛋白与HDAC3结合时可抑制细胞的凋亡状态，而变异Huntington蛋白神经毒性的作用依赖于HDAC3^[32]。Valencia等^[33]研究HD基因敲入小鼠模型发现，GSK3β是升高的。而HDAC3可被GSK3β直接磷酸化，抑制GSK3β的表达可减轻HDAC3介导的神经毒性^[24]。Jia等^[34]研究发现，HDAC1和HDAC3可表达于变异Huntington蛋白(mutant Htt)的细胞核，提示这两种HDAC亚型可能参与HD患者染色质表达的抑制。在使用一类HDACi研究中发现，多种HD疾病模型的症状得到了有效的缓解，其中HDAC3特异性成分起到了非常重要的作用。早先的研究指出，一些非选择性的一类和二类HDACi，如SAHA、丁酸苯酯和丁酸钠可减轻HD模型小鼠的疾病症状^{[35, 36, 37]}并可在细胞系和果蝇模型中表现出神经保护作用^[38]。因此，HDAC抑制剂在HD患者的治疗中有望发挥十分重要的作用。

Friedreich共济失调是一种常染色体隐性神经退行性疾病，由共济蛋白(frataxinprotein)——一种重要的线粒体蛋白反常性降低引起。发病年龄常在儿童早期,病程呈进行性发展，临床特征包括进行性姿势和步态的共济失调,上运动神经元功能障碍的体征，如构音障碍、腱反射消失、深感觉丧失等。其致病基因为 X25，编码产物为共济蛋白。该基因位于第 1 内含子上的 GAA 三联密码子重复扩展突变导致转录沉默，可导致共济蛋白的表达严重减少从而致病。

有研究使用HDACi可增强组蛋白的乙酰化并恢复Frataxin基因(FXN)的表达^[39]。

小干扰RNA技术证实HDAC3在Friedreich ataxia细胞模型中具有沉默FXN基因的作用。Sandi等^[40]对小鼠模型采用三种不同的HDACi(106/109/136，为pimelico-aminobenzamide的三种有效成分)延长治疗方案后，发现这三种药物具有一定的减轻Friedreich共济失调样症状的作用。其中106对HDAC3的亲和力高于HDAC1和HDAC2。研究显示106对HDAC3的亲和力可有最多10倍高于HDAC1，与利用化学探针进行的HDAC蛋白组学得出的研究结果相一致。而109作为HDAC3的特异性抑制剂，可显著改善行为学检测结果^[41]。

早期关于HDAC3的研究主要集中于肿瘤方面，而涉及神经系统疾病的研究中使用的大都为非特异性HDAC3抑制剂。目前，HDAC3在神经系统疾病中已被发现的作用机制包括细胞研究中被GSK3β直接磷酸化诱导产生神经毒性等等。根据研究进展来看，随着越来越多的特异性HDAC3抑制剂得到发掘，HDAC3有望成为一个新的靶点，在神经系统疾病的治疗上有所突破。然而，HDAC3在神经系统疾病中的具体机制尚未明确。不同HDACi在治疗神经系统疾病时与HDAC3具体关系还有待探索。