随着人口老龄化的不断加剧，痴呆患者越来越多，但目前药物治疗痴呆效果不甚理想，迫切需要新的治疗方法。阿尔兹海默病(Alzheimer’s disease,AD)和帕金森病痴呆(Parkinson’s disease dementia,PDD)是最常见的两种痴呆类型，两者的共同病理特征是Meynert基底核(nucleus basalis of Meynert,NBM)部位胆碱能神经元的丢失^{[1, 2]}。深部脑电刺激(deep brain stimulation,DBS)能直接调节神经元活动，国外已有相关报导通过低频电刺激NBM促进皮质胆碱能递质的释放，进而改善AD和PDD患者认知障碍^{[3, 4]}。本综述总结了NBM的解剖部位和组成、纤维联系、与认知障碍的关系和深部脑电刺激术，着重介绍NBM-DBS治疗痴呆在基础和临床研究的进展，并提出目前存在的一些问题。

NBM位于人类基底前脑，结构较复杂且高度分化，范围由嗅球延伸至海马钩。NBM在矢状面上前后长13～14 mm，接近水平走行；在横断面无名质层面上直径最大，从中线到外侧宽16～18 mm，间质成分伸入内囊、丘脑下脚、Broca区、苍白球、前联合以及脑脚袢^[5]。人类每个大脑半球的NBM神经元总数大约21万，为大细胞神经元，其中80%～90%含有乙酰胆碱转移酶，部分神经元包含氨基酸能和γ-氨基丁酸能递质，大小40～50 μm×60～70 μm，纺锤形或多极，深染，核仁明显，富含脂褐素成分，单树突，树突分支相互重叠、排列方向不一^{[6, 7]}。

NBM可划分为6个区域。最前端区域为Ch4a，由嗅球后方延伸至前联合交叉处，其中心神经元稀疏，可进一步分为前中部Ch4am和前外侧部Ch4al。稍靠后为Ch4ai区域，穿过前联合到达脑脚袢。脑脚袢是中间区域Ch4i的划分标志，同时将Ch4i分为背侧Ch4id和腹侧Ch4iv。Ch4p位于最后端，毗邻豆状核、壳核、杏仁核和视束^{[5, 7]}。

NBM的传入纤维来自边缘系统和旁边缘系统皮质，主要有梨状皮质、眶额叶、脑岛、颞极、旁海马回、内嗅皮质和扣带回。此外还有传入纤维来自杏仁核、海马、隔核、伏隔核、部分间脑和脑桥被盖。NBM的传出纤维是皮质胆碱能递质的主要来源，电刺激啮齿动物的NBM可以直接引起新皮质乙酰胆碱的释放。Ch4am区发出胆碱能纤维投射到达额叶、顶叶、扣带回皮质，还有少量到达下丘脑、海马、腹侧躯体感觉皮质、杏仁核、腹外侧眶皮质、脑岛中线、弓状纤维周围区、纹状体周围区、旁海马区域和顶叶下区域。Ch4al区的投射纤维到达额顶叶和杏仁核，部分直接到达嗅球、额极内侧、背内侧运动皮质、腹外侧眶皮质、脑岛、颞叶下区域和旁海马区域。Ch4id区和Ch4iv区则主要发出纤维投射到腹外侧眶皮质、脑岛、弓状纤维周围区、纹状体周围区、颞叶下区域、旁海马区域和顶叶下区域，少量纤维投射到额极内侧、背内侧运动皮质、杏仁核、前听觉皮质和颞极。位于最末端的Ch4p区的胆碱能纤维投射到颞上回和颞极，少量投射到颞叶下区域和岛叶后部。电刺激各区域的投射纤维之间并不是孤立的，皮质某些部位接收来自NBM不同区域发出的投射纤维，以保证当NBM个别区域受损时，皮质不会有显著的胆碱能递质缺失^[8]。

NBM与认知关系密切，调节记忆力、注意力以及行为。杏仁核是把感觉转化为记忆的关键部位，与记忆的汇总有关，NBM到杏仁核的胆碱能递质投射可促进记忆形成^[9]。NBM释放胆碱能递质可参与注意的调节，通过中脑缘、额叶和顶叶的神经网络监控行为的执行^[10]。同时NBM是抵达皮质的上行激活系统的结构基础，通过γ振荡促进皮质激活、维持觉醒来提高认知功能^[8]。NBM是皮质、杏仁核胆碱能递质的主要来源，胆碱能系统对维持突触可塑性、提高认知功能有重要作用。AD和PDD患者NBM神经元丢失高达96%，神经元丢失、胆碱能缺失、神经元代谢活性下降和认知障碍之间有显著相关性^[1][2]。

毁损大鼠NBM建立AD模型，水迷宫结果显示空间探索时间延长，病理结果显示新皮质及海马部位β-淀粉样蛋白和τ蛋白增加，提示胆碱能系统受损产生的异常蛋白沉积可能是散发性AD的重要病因^[11]。酒精中毒大鼠水迷宫潜伏期明显延长，NBM胆碱能神经元数目显著减少，推测酒精导致大鼠学习记忆能力障碍与NBM胆碱能神经元减少有关^[12]。

DBS是将刺激电极植入患者脑组织深部目标核团，通过脉冲发生器发出特定频率电刺激，对靶核团进行慢性刺激以达到治疗目的^[13]，高频刺激抑制目标核团功能，低频刺激兴奋目标核团功能，目前主要用于治疗帕金森病、抽动秽语综合征、癫痫、肌张力障碍等神经系统疾病。NBM对于维持正常认知十分重要，如果受损会导致认知障碍，动物实验和临床研究均证实电刺激NBM可以改善认知功能。

Hotta等^[14]给予大鼠NBM电刺激后，结果显示成年大鼠(4～6月龄)神经元细胞外神经生长因子(neural growth factor,NGF)含量增加68%，停止刺激后NGF表达仍可维持若干小时，推测与上调NGF mRNA表达有关，烟碱型乙酰胆碱受体拮抗剂美加明(静脉注射20 mg/kg)可以抵消NGF含量增加，毒蕈碱型受体拮抗剂阿托品(静脉注射5或25 mg/kg)不能抵消该效应，在老年大鼠(29～31月龄)中未观察到NGF表达发生变化，说明NBM向新皮质投射的胆碱能递质是通过烟碱型受体调节皮质神经元的NGF分泌，维持神经元可塑性，对大脑皮质有保护作用，老年大鼠皮质烟碱型受体的数量或活性下降。NBM电刺激成年大鼠可增加刺激侧55%血流量，老年大鼠只能增加25%血流量，美加明和阿托品均可抵消血流增加效应，说明电刺激NBM通过胆碱和毒蕈碱受体促进大脑皮质血管扩张，提高血流量。

Montero-Pastor等^[15]发现低频刺激大鼠NBM可以改善大鼠记忆获取、强化和提取能力，其机制与维持记忆的早期编码、增加来自NBM的乙酰胆碱释放、调节神经可塑性、增加注意力和预警力有关。激活与动机性学习相关的杏仁核，可促进记忆强化，通过GABA递质与胆碱能递质系统的相互作用，共同调节皮质可塑性。Boix-Trelis等^[16]用低频刺激大鼠单侧NBM 20 min，立刻或延迟24 h检测大鼠对食物的记忆，发现记忆获取能力较对照组明显改善，前额叶皮质、海马部位的c-fos基因表达上调，说明NBM有助于早期记忆形成，可能与上调大脑记忆系统的神经元活性、增加前额叶皮质和海马的转录因子c-Fos表达有关。

临床上，刺激NBM和穹窿已被用于治疗AD。DBS不仅影响靶核团局部神经元放电，也可通过复杂的纤维投射向远隔的大脑部位传递生物电冲动。AD和PDD共同病理变化为基底前脑退化，向皮质的胆碱能递质输出减少^[3]。通过电刺激NBM，增加基底前脑的胆碱能输出，有望达到治疗痴呆的目的。

Kuhn等^[4]纳入6名轻到中度的AD病人，对双侧NBM进行4周低频电刺激，之后再进行11个月的开放电刺激，12个月后ADAS-Cog分数平均增加了3分，MMSE分数下降了0.5分，CDR评分基本不变。功能影像PET显示3名病人脑部葡萄糖利用增加，且在电刺激活跃脑区葡萄糖利用与ADAS-Cog、MMSE显著相关，无严重治疗相关并发症，电刺激NBM治疗AD是可行且可耐受的。

Barnikol等^[17]以1名行丘脑底核(subthalamic nucleus,STN)和NBM电刺激的PDD病人为研究对象，用130 Hz高频电刺激STN 10周后，帕金森运动症状得到缓解，但失用症状无明显改善，再用20 Hz低频电刺激NBM，患者的失用症状在术后20个月的观察期间得到显著改善，日常生活能力有很大提高，与上调NBM胆碱能释放、增加动机和认知能力有关。Freund等^[18]对1名缓慢进展的PDD患者行NBM-DBS，患者注意力、警觉性、驱动力、自发行为等认知功能有显著改善，与提高NBM向皮质的胆碱能输出有关。

胆碱能递质对于维持正常认知功能十分关键，皮质大部分胆碱能递质来自NBM，通过低频电刺激NBM促进胆碱能递质向皮质释放，进而改善认知已经在动物实验和临床研究中得到证实，但仍存在一些问题。首先，认知障碍的确切病理过程还不清楚，到底是来自NBM的突触前神经元、还是来自海马和新皮质的突触后神经元的病理变化导致了认知障碍呢？可以预期，DBS对于前者的效果优于后者。其次，胆碱能系统紊乱与多种神经疾病如癫痫、精神分裂症、抑郁症相关，刺激NBM改变胆碱能递质系统具有一定风险，可能伴发一定的不良反应。此外，最佳刺激参数、手术适应症仍然需要进一步确认^[19]。目前临床上电刺激NBM主要用来治疗AD和PDD，基于伦理限制，治疗机制并不十分清楚，需要进一步从解剖、功能和分子生物学层面探讨NBM电刺激后认知改善的机制。