癫痫持续状态(status epilepticus,SE)是神经科常见的急危重症,其病死率、致残率高,常规抗癫痫药物(antiepileptic drugs,AEDs)治疗对大部分SE有效,但仍有部分SE患者不能得到有效控制,成为难治性癫痫持续状态(refractory status epilepticus,RSE)。目前RSE尚无公认的定义,一般指经过初期足量、合理使用AEDs,如苯二氮卓类药物、卡马西平和丙戊酸钠等治疗不能控制的癫痫持续发作,且发作时间超过1 h以上。与SE患者相比,RSE预后更差,根据以往研究,RSE住院期间死亡率在30%~50%,大约是SE的3倍,存活者多数伴有不同程度的并发症,需要较长时间住院监护治疗,并遗留各种严重的功能障碍,仅少数能恢复到发作前状态^[1,2,3,4,5]。

多数RSE患者是症状性,癫痫发作的病因对于治疗和预后至关重要。对RSE的一个前瞻性研究,将病因分为急性症状、远期症状、进展性症状、原因不明、潜在的致死性病因^[4]。急性症状中脑炎是导致RSE最常见病因^[3,6,7],大面积卒中、快速进展的颅内恶性肿瘤等潜在致死性病因在RSE患者中也较常见,都为影响RSE预后的独立危险因素^[8,9,10]。但在另一些研究中却未发现病因与RSE预后存在相关性^[3,11],可能是由于检验技术有限许多病因未能检测,以及研究中来自不同年龄组样本的病因和各种病因所占的比例不尽相同。Capovilla等^[12]的研究发现随着癫痫发作终止及病因去除,RSE急性并发症经对症治疗后可缓解。而未能确定和处理潜在的病因可能会导致更严重结果。所以,一旦确诊RSE后应立即寻找病因,并同时开始积极的治疗。

年龄在一项研究中同样被认为是影响RSE患者预后的独立危险因素^[10]。在RSE患者中老年人往往死亡率更高^[9,13,14]。可能由于随着老年患者的机体功能逐年下降,一旦出现RSE,能够从中恢复的几率逐渐降低。然而更多的研究发现年龄影响RSE的预后的这种关系尚不能确定^{[2,4,5,9,11,15]}。目前尚无关于年龄与RSE预后关系的前瞻性研究,两者关系需待进一步研究。

有相当多的临床和动物实验证实随着发作时间的延长,发作会变得越来越难以控制。癫痫发作如持续20 min大脑皮质氧分压将降低,脑细胞受损伤。持续状态若超过1 h,海马、杏仁核、丘脑及大脑皮质中间层将发生永久性细胞损害。一旦发作超过3 h,死亡率随之急剧增长^[16]。RSE的持续时间与死亡风险存在明显相关性^[9]。但将RSE的病因、昏迷状况、SE的类型考虑在内,这个结论就失去了意义^[11]。令人欣喜的是部分患者即使经过数周甚至数月的癫痫持续发作,最后仍能获得了比较满意的恢复^[5,15,17,18],因此,癫痫持续状态的时间不应作为放弃治疗的独立因素。

一项对98个RSE患者的回顾性分析中,34个病人死于他们的原发病,确切的死亡原因是由于潜在病因及使用呼吸机导致的并发症^[13]。心肺并发症在RSE患者中发生很高,其中需要干预的心律失常及肺炎预示着预后不良,但与死亡率无很强的关联性^[3,5]。高热是预测病死率最有力因素^[3],但高热影响患者预后的生理病理机制还需进一步研究。在RSE患者中有大约90%需要机械辅助通气^[3],而长期使用机械辅助通气与死亡率密切相关^[5],由于长时间的机械通气可导致一系列并发症,如败血症、酸中毒、肾功能衰竭、肝功能衰竭等,形成癫痫持续状态的病理循环,严重影响患者的预后。有研究发现机械辅助通气使用并不能产生良好的效果,而导致相关的并发症较多,反而增加死亡率,因此对于使用机械通气应谨慎考虑^[8,9]。虽然在RSE患者中并发症导致的死亡率很高,但是经过积极治疗有接近一半的患者存活了下来^[3]。

Sutter等^[9]研究发现癫痫的发作类型中全面惊厥性发作及非惊厥性发作往往具有更高的死亡风险,同时发现意识障碍与RSE的死亡密切相关,而一旦排除缺氧性脑病的入组患者,这种关系就失去了意义。Novy等^[4]研究发现无论是RSE发作的类型还是意识障碍的程度在预测预后方面起的作用不大。因此RSE的发作类型及意识障碍对预测预后的意义还需近一步研究。另外在一项研究中发现脑脊液中蛋白的增高及白细胞计数的增高与RSE预后不佳相关^[5],但这些结果可能只是反映炎症的增加,仅是代表脑部疾病的严重性的一个标志,对预测预后的作用尚需更多更大规模的研究。

RSE不仅可造成脑损伤,还可影响全身各重要脏器的功能,也是造成患者预后不佳和死亡的重要原因。目前很多研究发现RSE患者预后受病因、年龄、发作持续时间等因素的影响,因此RSE经明确诊断后,在积极控制癫痫发作的同时,应尽快确定相关病因,同时预防可能出现的并发症,积极有效治疗病因及预防并发症有可能改善RSE的预后。虽然近年来对RSE的基础和临床的研究逐年增加,不断的取得可喜的进展,但至今的研究一般都为小样本回顾性研究或者是前瞻性队列研究,故没有对照组。对于RSE最佳治疗措施目前尚缺少明确、有效、统一的方案,更缺乏相应的临床指南,希望今后能有更多更大规模、多中心研究,以期为临床医师提供更完善的RSE诊疗模式,降低RSE患者的死亡率,改善预后。