恶性黑色素瘤是源于黑色素细胞的高度恶性肿瘤,在我国其发病率有逐年上升之势。脑转移约占全部转移性黑色素瘤的37%,且发病隐匿,难以早期诊断,致死率高,平均生存期不超过6个月^[1],严重威胁人类健康。为此,手术、放疗、化疗等技术先后被用于恶性黑色素瘤脑转移的临床治疗。然而,上述方法对恶性黑色素瘤脑转移的疗效有限^[2],不能显著改善预后。近年来,随着免疫治疗和分子靶向治疗研究领域的发展,新的抗黑色素瘤药物不断涌现,相信会对恶性黑色素瘤脑转移的临床治疗带来崭新的局面。本文即对恶性黑色素瘤脑转移的治疗进展做一综述。

用于治疗恶性黑色素瘤的化疗药物有达卡巴嗪、替莫唑胺、福莫司汀、铂类、紫杉醇等。其中,替莫唑胺和福莫司汀由于能透过血脑屏障,因此被推荐为治疗黑色素瘤脑转移的一线用药。Ⅱ期临床研究表明,替莫唑胺治疗恶性黑色素瘤脑转移的总体缓解率为7%,总生存期为3.5个月^[3];福莫司汀的总体缓解率为17%,总生存期为6.5个月^[4]。虽然化疗药物曾一度作为恶性黑色素瘤脑转移治疗的标准方案,但现有化疗药物均未明显延长患者生存期,治疗效果有限。随着免疫治疗和靶向治疗的出现,其地位有望被取代。

ACT是将体外激活的自体免疫效应细胞回输给患者,以杀伤患者体内肿瘤细胞的一种治疗方法。ACT自1988年问世以来,历经改进,现对恶性黑色素瘤的缓解率已达到了40%~72%。在转移性黑色素瘤治疗方面,目前研究较多的是肿瘤浸润淋巴细胞(tumor-infiltrating lymphocytes,TIL)。恶性黑色素瘤较之其他恶性肿瘤具有高免疫原性,其转移灶中存在着功能性TIL,可以直接杀伤肿瘤细胞,并分泌IL-2、ITF-γ和TNF等细胞因子参与抗肿瘤作用。临床实验表明,利用TIL的ACT方案可以使72%的恶性黑色素瘤转移灶缩小,且对40%的患者能够持续起效,有效减轻了肿瘤负荷。针对脑转移,有文献报道,在接受TIL回输治疗的患者中,缓解率达41%,明显优于传统的治疗方法^[5]。

然而,ACT对颅内病灶的有效率仍明显低于其它组织器官。究其原因,主要是中枢神经系统的特殊性-血脑屏障限制外周免疫细胞、尤其是淋巴细胞的进入,回输进入病人外周循环的免疫细胞难以大量通过血脑屏障直接杀伤颅内肿瘤;同时,脑组织的微环境对细胞毒性T细胞免疫反应的发生有抑制作用。因此,如何更有效的提高颅内作用效力是ACT的研究方向之一。

CTLA-4是调节T细胞抗肿瘤免疫应答的重要负性调控分子,主要表达于调节性T细胞和活化的T细胞,在效应T细胞活化过程中发挥抑制作用,与肿瘤的免疫耐受直接相关。而阻断CTLA-4的免疫抑制途径,可以大幅提升抗肿瘤免疫的效力。

Ipilimumab是一种抑制CTLA-4的单克隆抗体,通过阻断T细胞表面的CTLA-4分子,增强并延长适应性免疫对肿瘤细胞的免疫应答。Ipilimumab于2011年获得FDA批准,用于治疗转移性恶性黑色素瘤,被认为是一种安全、有效的抗癌药物。一项多中心临床研究表明,ipilimumab能够在中枢神经系统中表现出生物活性,对部分恶性黑色素瘤脑转移病人的预后具有积极作用-当患者病灶较小,尚未表现出临床症状的情况下,应用ipilimumab可以获得令人满意的临床疗效,与此同时,不良事件仅表现为腹泻和乏力^[6]。Ipilimumab可对脑转移灶持续起效,其无进展中位时间达15个月^[7]。近年来,EAP (Expended Access Program)研究将脑转移患者收纳入组,对ipilimumab在脑转移患者中的安全性和有效性进行更有针对性的评估,取得了积极的结果^[8],配合立体定向放射治疗则有望进一步延长恶性黑色素瘤脑转移患者的生存率^[9]。

值得注意的是,在几组Ⅱ期临床研究中,ipilimumab的临床效果似乎受类固醇药物的影响,在没有使用类固醇药物的患者中,ipilimumab的缓解率更高^[10]。目前,尚不明确这种差异是由两种药物间具有某种拮抗作用所引起的,还是由于使用类固醇药物的患者本身病情较为严重而造成的。

尚未明确的还有ipilimumab对抗恶性黑色素瘤脑转移的治疗机制。既往理论认为ipilimumab不能通过血脑屏障^[11],然而,临床研究证实ipilimumab对恶性黑色素瘤脑转移的预后有积极作用。对此,有观点认为,ipilimumab主要作用于全身免疫系统,而非直接作用于颅内局部环境^[12];也有观点认为,在发生脑转移的情况下,血脑屏障功能较正常时低下,通透性增加,客观上为ipilimumab进入颅内提供了有利条件^[13]。

PD-1广泛表达于T细胞、B细胞、NK细胞等免疫细胞,发挥与CTLA-4类似的免疫抑制作用。PD-1配体PD-L1在恶性黑色素瘤细胞高表达,与免疫细胞的PD-1结合,可介导负性调节信号,抑制抗肿瘤免疫应答。抗PD-1/PD-L1抗体可阻断这一负性调节信号,从而增强抗肿瘤免疫效力^[14]。

PD-1抗体的出现是抗肿瘤研究领域的突破性进展。FDA分别于2014年9月和12月批准重组人源PD-1单抗pembrolizumab和nivolumab用于经ipilimumab治疗无效/恶化或对ipilimumab和BRAF抑制剂双重耐药的BRAF V600基因突变的晚期黑色素瘤患者的治疗。应用pembrolizumab治疗晚期恶性黑色素瘤的Ⅱ期临床研究表明,其中位无进展生存时间为23周,1年生存率为71%,3或4级不良反应发生率为12%,仅有4%的患者因不良反应停药^[15]。而针对nivolumab的一项I期临床实验证明,对于ipilimumab治疗无效的晚期黑色素瘤患者,nivolumab的有总体效率达32%,中位有效时间为92周,3年生存率超过40%,3或4级不良反应发生率仅为14%,且与药物剂量无明显相关性^[16]。可见,与ipilimumab相比,PD-1抑制剂在有效率、疗效持续时间及不良反应控制方面更具优势,应用前景值得期待。但关于PD-1对黑色素瘤脑转移治疗效果的临床证据尚不充分,需要进一步观察、研究。

BRAF是MAPK信号通路的蛋白激酶,通过Ras-Raf-MEK-MAPK调节细胞的增殖、生长和侵袭,在恶性黑色素瘤发生与发展过程中起关键作用,约半数晚期黑色素瘤患者存在该基因变异,其中超过70%为V600E型,另有10%~30%为V600K型^[17]。BRAF抑制剂dabrafenib (GSK-2118436)和vemurafenib (PLX4032)在BRAF V600变异的恶性黑色素瘤治疗中取得了良好的效果。在一项45例样本的研究中,针对已发生转移的患者,dabrafenib和vemurafenib的总体缓解率达到50%,总体无进展生存期较对照组延长5.5个月^[18]。

Dabrafenib是选择性BRAF抑制剂,2009年进入I期临床实验,发现在10名BRAF Val600E变异恶性黑色素瘤脑转移患者中,9名(90%)病灶明显缩小,4名完全缓解(40%)。鉴于此,开展了专门针对脑转移的Ⅱ期临床实验,发现dabrafenib对未治和经治(经过手术和/或放疗) BRAF Val600E未变异的恶性黑色素瘤脑转移患者的缓解率分别为38%和31%,无进展生存期为16周,总生存期为31~33周;对未治和经治(经过手术和/或放疗)的BRAF Val600K变异患者,缓解率分别为33%和50%,无进展生存期8~16周,总生存期为16~22周^[19]。而同等条件下,传统化疗方案仅能获得约10%的缓解率,无进展生存期低于8周,总生存期仅为12~20周^[20]。可见,dabrafenib在治疗恶性黑色素瘤脑转移方面,较之传统化疗方案具有明显优势。Dabrafenib的总体不良事件(adverse events,AEs)发生率为30%^[21],且多数可控。其中颅内出血的发生率约为6%,并不高于该事件的背景发生率;中毒反应表现为皮肤损害、发热、乏力、头疼和关节痛,可经降低剂量、停药后缓解或消失^[22]。Dabrafenib相对安全并且总体有效,或将成为治疗恶性黑色素瘤脑转移的一线用药^[19]。

Vemurafenib于2011年通过FDA认证,是选择性BRAF V600E突变抑制剂^[23]。Ⅱ期临床实验表明,vemurafenib在BRAF V600E突变型转移性恶性黑色素瘤的治疗中,其缓解率为48%^[24]。尽管有学者认为vemurafenib对颅内转移的疗效并不令人满意,但仍不乏vemurafenib成功用于治疗恶性黑色素瘤脑转移的报道^[25]。最近的一项纳入22名恶性黑色素瘤脑转移患者的回顾性研究显示,vemurafenib能获得50%的缓解率,且vemurafenib治疗组的无进展期明显延长(23周vs 14周),总体生存时间也明显好于对照组(46周vs 21周)^[26]。也有学者将vemurafenib用于新辅助治疗,待颅内病灶缩小后再施行手术,取得良好效果^[25]。因此,vemurafenib也有望成治疗恶性黑色素瘤脑转移的有效手段^[20]。

BRAF抑制剂可以有效提高恶性黑色素瘤脑转移患者的缓解率,延长生存期。在进一步的研究中,不良事件与药物使用的关系将得到明确,以进一步提高BRAF抑制剂的安全性。尽管前景广阔,但获得性耐药依然是临床应用BRAF抑制剂的最大阻碍。为此,BRAF抑制剂与其它治疗方案的联合使用成为恶性黑色素瘤脑转移研究领域的热点话题。

MEK是BRAF基因的下游产物,参与Ras-Raf-MEK-MAPK细胞信号通路,是治疗恶性黑色素瘤脑转移的新靶点,首个MEK抑制剂trametinib (GSK1120212)的出现,为晚期BRAF Val600黑色素瘤患者提供了新的选择。Trametinib是MEK1和MEK2的选择性抑制剂,分子量小,对BRAF V600E和BRAF V600K突变的恶性黑色素瘤的疗效显著^[27]。然而,截至目前,有关trametinib在颅内效力的证据仅限于少量报道,脑转移患者是否能从trametinib直接获益仍值得讨论。有学者对trametinib通过血脑屏障进入颅内的机理进行了研究,认为血脑屏障内皮细胞上存在外流转运蛋白,其中,P-糖蛋白(P-glycoprotein,P-gp)能够作用于trametinib,阻止trametinib入颅^[28]。因此,有关trametinib对恶性黑色素瘤脑转移的治疗效果仍待进一步明确。

脑转移是转移性恶性黑色素瘤患者的主要死亡原因,个体化、系统性的治疗方案有望切实解除病人的痛苦。肿瘤细胞可以通过改变表面特征逃避免疫系统的识别和攻击,甚至产生耐药,而联合使用多种药物,有可能降低不良反应,更好地抑制肿瘤细胞增殖,提高治疗效果。同时,在肿瘤细胞通过血脑屏障、定植脑组织的机制研究方面,虽有一些进展,但远未明确,仍需要进一步研究。在未来的研究中,探索更为精确的靶向标记,更有效力的作用因子,更加完善的系统治疗方案,将是工作的重要方向^[29],而跨越血脑屏障的药物传递系统也将成为今后研究的重点内容^[30]。