1997年一例合并卵巢畸胎瘤的边缘叶脑炎被首次报道^[1]，但并未引起研究者足够注视。直到2005年Vitaliani等^[2]在此类患者体内发现了一种主要在海马神经元细胞膜表达的不明抗原，人们对此类疾病的研究才拉开帷幕。随后，2007年Dalmau等^[4]在相同病例患者体内发现抗N-甲基-M-天冬氨酸受体(N-methyl-D-asparate receptors,NMDAR)抗体，并提出了抗NMDA受体脑炎^{[3, 4]}的概念。抗NMDA受体脑炎是由抗NMDA受体抗体介导的一种神经心理综合征，是自身免疫性副肿瘤相关的边缘叶脑炎。此类患者常伴发畸胎瘤等恶性肿瘤，可出现记忆力下降、精神异常、运动障碍、呼吸衰竭等临床症状，在脑脊液及血清中检测到抗NMDA受体抗体对诊断有重要意义。但目前有病例报道单纯疱疹脑炎(HSE)^[5]、吉兰－巴雷综合征^[6]等患者脑脊液亦可检测到抗NMDA受体抗体，因此对抗NMDA受体脑炎的诊断需综合考虑临床表现、影像学及实验室检查等。目前国内对此疾病的研究还较少。 1 抗NMDA受体脑炎发病机制

NMDA受体是神经系统最主要的兴奋性递质谷氨酸作用受体的一种，为离子型受体，属电压门控通道。生物体内NMDA受体有三种亚基，分别为NR1、NR2(包括A、B、C、D四种类型)、NR3(包括A、B两种类型)，构成8种剪接体，其中NR1为基本功能单位，NR2为调节亚基，NR3主要起负性调节作用^[7]。三种亚基组成不同复合体，主要分布在大脑皮质、海马、丘脑、纹状体、小脑及脑干的突触后膜上，在突触可塑性、学习记忆、神经元激活死亡、脑缺血、癫痫、痴呆、精神分裂症中起重要作用。目前对抗NMDA受体脑炎的发病机制研究较少。Dalmau等^[4]发现抗NMDA受体脑炎为抗NMDA受体抗体介导的NMDA受体功能下降的的病理过程。抗NMDA受体脑炎多数合并畸胎瘤，此肿瘤含有神经组织，可以表达NMDA受体。目前也有研究报道了小细胞肺癌、前列腺癌等癌症合并抗NMDA受体脑炎的病例^{[8, 9]}，并证实了前列腺癌等恶性肿瘤可表达NMDA受体^[9]。此受体作为抗原诱导机体产生抗体，这些抗体作用于体内正常NMDA受体，引起富含NMDA受体的脑组织边缘叶损害。同时有研究发现HSE等病毒感染或免疫性疾病可诱导抗NMDA受体脑炎的发生，提示可能与HSE等存在免疫交叉，但至今未明确发现与NMDA受体相似的成分；另外可能一些疾病破坏富含NMDA受体部位的血脑屏障，使该受体暴露，激活免疫识别，诱发抗NMDA受体脑炎^[10]。抗NMDA受体抗体脑炎患者的中枢神经系统病变部位存在大量抗体分泌细胞^[11]，分泌的NMDA受体抗体主要为IgG1和IgG3亚型，主要在囊内合成。合成后的抗体直接与NMDANR1胞外部分结合影响受体功能，导致抗NMDA受体抗体脑炎患者海马等部分MNDA受体明显减少。Ethan等证实NMDA受体减少是通过抗体介导的表面受体的覆盖及内化过程完成。而Emilia等发现NMDA受体突触功能下降主要是通过IgG介导的受体内化完成，在他们的实验没有找到抗体直接封锁受体的证据^[12]。另外抗NMDA受体脑炎患者尸检可见IgG堆积及NMDA受体减少，没有发现细胞毒性T细胞机制的证据^[12]。 2 临床表现

抗NMDA受体脑炎患者临床表现具有复杂性，主要表现为NMDA受体分布密集的边缘系统受损的症状，以记忆力下降、精神症状、意识障碍及呼吸衰竭为特点^[2]。该病平均发病年龄23岁(5～76岁)，女性占90%^[13]。Lizuka等^[14]将抗NMDA受体脑炎临床分为5期，即前驱期、精神病期、无反应期、运动过度期及逐渐恢复期。大多数患者有疑似病毒感染的前驱症状，包括发热、疲劳、头痛等。平均5 d后进入精神症状期，其中75%以精神症状首发^[13]，在该期，所有患者均出现情感障碍、认知功能下降、精神分裂样症状，患者多就诊于精神科，因平均1周后进入无反应期就诊于神经内科。在无反应期80%以上患者随病情发展出现意识水平下降，75%以上出现癫痫，多数患者出现肺通气不足^[13]，此期患者接受激素、免疫球蛋白等治疗，生命体征逐渐稳定，之后进入运动障碍期。运动障碍包括面部、四肢、躯干、腹部等运动异常，80%以上患者均可出现，以口颊移动最突出^[14]，还可表现为舞蹈症、投掷症、异常姿势^[14]、复杂骨盆运动、肌肉僵硬、语气增强^[13]等。经较长的运动障碍期，病情逐渐恢复。在整个病情期间还可出现自主神经症状、脱髓鞘等临床表现^[15]。 3 辅助检查

有边缘叶损害的临床表现，同时脑脊液、血清检测到抗NMDA受体抗体可诊断抗NMDA受体脑炎。脑电图、颅脑影像学、血清、脑脊液等检查、化验可支持诊断，评估病情。 3.1 脑电图

几乎全部患者有不同程度的脑电异常，其中77%以慢波为主，22%出现癫痫波，少数可见额颞区广泛典型的δ～θ波^[13]。Lizuka等^[14]证实在无反应期及运动障碍期均见慢波，少数出现癫痫波，但出现异动症时未见癫痫波。精神症状期出现全脑广泛的低电压。Margherita等^[16]对该病儿童患者的脑电图进行纵向分析，总结脑电活动可分为4个阶段：①疾病早期，脑电活动正常；②疾病进展期出现典型的δ～θ波，而与临床变化无关，对抗癫痫药物无反应；③恢复期慢波减少，开始逐渐出现正常波形；④脑电活动在发病2～5月后恢复正常。一组研究显示抗NMDA受体脑炎患者脑电图以广泛的多态性慢波及δ波为主要特点，病情重者出现极度δ刷状波(extreme delta brush,EDB)波形^[17]。Junior等^[18]发现δ波有一定节律性，并非持续存在，其与异动症不同步，亦不同于癫痫波。Kirkpatrick等^[19]认为临床病例观察到的广泛的节律性δ活动(generalized rhythmic delta activity,GRDA)为一种非惊厥性癫痫持续状态。Gataullina等^[20]却认为将其作为癫痫的证据还不充足。综合既往报道病例分析患者脑电图多数存在异常，以慢波为主，主要为δ波，少数出现癫痫波，多数癫痫活动有临床症状，少数痫性放电无明显临床表现；δ活动与异动症出现无明显相关性。但δ活动等的机制、意义及其能否作为抗NMDA受体脑炎的一种标志性脑电活动，需要更多的病例及研究。 3.2 颅脑MRI

50%以上抗NMDA受体脑炎患者颅脑MRI可见异常，异常表现多为颞叶内侧、基底节、脑干、大脑皮质、小脑、脑室周围等部位T₂FLAIR高信号，少数出现脑膜、基底节区强化^[13]。这些异常信号随病情改善消失，但Chan报道了1例脑白质及脑桥持续性损害的患者。对颅脑MRI正常的早期患者，可选择¹⁸F-FDG-PET-CT等检查手段发现异常病灶。Mohsin于2011年首先报道了颅脑MRI正常的患者¹⁸F-FDG-PET-CT存在异常代谢。随后Albrech报道了一例反复颅脑MRI均无异常但病情较重的抗NMDA受体脑炎患者，该患者¹⁸F-FDG-PET-CT示双侧尾状核及小脑呈高代谢，经免疫球蛋白等治疗后病情好转，但突然出现1次癫痫发作之后，在¹⁸F-FDG-PET-CT高代谢区域颅脑MRIDWI及FLAIR像出现高信号^[21]。以上MRI不能发现的异常也可通过¹¹C-甲硫氨酸PET/CT检查发现。抗NMDA受体脑炎患者头颅MRI约半数异常，异常信号多为FLAIR或T₂信号增强，主要出现在边缘系统。¹⁸F-FDG-PET-CT等检查可能有助于抗NMDA受体脑炎诊断。 3.3 血清和脑脊液

抗NMDA受体脑炎患者血常规生化可出现轻度异常，无特征性。脑脊液95%出现异常，主要表现为淋巴细胞数增加，蛋白轻度升高，67%患者脑脊液寡克隆带检测阳性^[13]。多数患者血清及脑脊液NMDANR1/NR2抗体阳性，少数仅脑脊液抗体阳性，但同时检测血清及脑脊液可以提高灵敏度^[22]。因脑脊液标本相对较难得到，一些研究建议仅IFA或CBA检测血清作为识别抗NMDA受体抗体，诊断抗NMDA受体脑炎的依据。但一些研究证实精神分裂症^[23]、克雅氏病、帕金森病及健康人，血清也可检测出抗NMDA受体抗体。出现上述现象的原因可能为：存在免疫交叉反应；抗体亚型不同，例如精神分裂症患者的抗体类型与抗NMDA受体脑炎不同，以NR1a/NR2b抗体为主，机制有待进一步研究；血清出现假阳性的概率较脑脊液大等。因此尽量获取脑脊液标本，并在检测时设置对照。研究证实脑脊液及血清抗体同时阳性或脑脊液抗体阳性血清抗体阴性可给出诊断支持证据^[24]。如出现脑脊液阴性、血清阳性，应结合临床表现及脑脊液标本是否合格等因素综合分析，必要时复查脑脊液抗体或采用不同手段检测血清中抗体。抗NMDA受体抗体滴度可评估预后，预后较差的患者血清和脑脊液中抗体滴度较预后较好的患者高；合并畸胎瘤的患者血清和脑脊液中抗体滴度较无畸胎瘤的患者高；无复发的患者中随病情恢复抗体滴度下将；复发患者脑脊液抗体滴度再次升高^[24]。 4 与肿瘤关系

58%抗NMDA受体脑炎患者伴有肿瘤，其中大多数为卵巢畸胎瘤，少数为小细胞肺癌、纵隔畸胎瘤、睾丸畸胎瘤、前列腺癌、神经母细胞瘤等。在一项进行肿瘤评估的研究中，60%患者合并肿瘤，其中女性成熟、未成熟卵巢畸胎瘤占90%，男性睾丸未成熟畸胎瘤、小细胞肺癌^[13]等占10%。所有神经系统症状均出现在发现肿瘤之前，从1周到380周。 5 诊断

抗NMDA受体脑炎可表现为副肿瘤综合征。对有副肿瘤综合征的临床表现并发现肿瘤且检测出相关抗体的病例诊断副肿瘤综合征相对简单，对未发现肿瘤的患者，典型的临床症状合并相关抗体阳性可支持诊断^[25]。抗NMDA受体脑炎的诊断标准还没有统一的定论，可从以下几个方面参考：任何年龄均可发病，但多见于儿童及青年女性，类似流感等前驱症状后出现精神行为异常、高级智能减退、运动障碍、意识障碍、呼吸衰竭；颅脑MRI可见边缘叶异常信号；脑电图以慢波为主，可出现癫痫波；脑脊液淋巴细胞及蛋白轻度升高或正常；有以上特点时应高度怀疑抗NMDA受体脑炎。根据临床特点、病毒学、肿瘤抗神经元抗体检测、代谢指标等实验室检查，排除病毒性、代谢性、中毒性、其他类型自身免疫相关性和其他类型副肿瘤性边缘叶脑炎，且应用不同方法检测出脑脊液和(或)血清抗NMDA受体抗体可诊断。所有确诊抗NMDA受体脑炎的患者均应行肿瘤排查。抗NMDA受体抗体脑炎需与其他副肿瘤综合征、病毒性脑炎、其他自身免疫性脑炎、代谢等疾病相鉴别。 6 治疗及预后

抗NMDA受体抗体脑炎的治疗包括切除肿瘤、激素及免疫球蛋白、血浆置换及对症支持等，但具体应根据患者的临床特点及病情危重程度制定。Dalmau等、Seki等都发现患者尽早切除肿瘤对预后至关重要^{[26, 27]}。合并肿瘤的患者经肿瘤切除和免疫球蛋白治疗后，80%的临床症状得到显著改善，而未发现肿瘤的患者中仅48%的病情缓解。目前把激素、免疫球蛋白和血浆置换作为首选治疗方案，以上方案效果不佳或无效时可选用美罗华或免疫抑制剂治疗。精神行为异常、运动障碍、癫痫、呼吸衰竭等主要行对症支持治疗。此外，抗NMDA受体脑炎早期临床表现不典型与病毒性脑炎较难鉴别，且部分病例有病毒感染或免疫疾病诱发，故大多数患者仍需抗病毒等治疗。抗NMDA受体脑炎患者经及时治疗后多数病情可恢复，恢复期可长达几年，Lizuka等发现即使出现前颞叶萎缩的患者长期治疗症状仍有改善^[28]。抗NMDA受体脑炎病死率低于10%，死亡原因主要有颅内感染和呼吸循环衰竭，多发生于重症监护期^[29]。抗NMDA受体脑炎较其它类型副肿瘤性脑炎预后好^[29]。

抗NMDA受体脑炎自被首次报道以来逐渐被认识，但目前对其进一步的研究仍较少。抗NMDA受体脑炎的发现将有助于我们发现其它未知副肿瘤综合征，对此疾病发病机制的研究也将有助于我们进一步研究副肿瘤综合征的发病机制。虽然抗NMDA受体脑炎较其它副肿瘤发病率高、易误诊为精神分裂症且病情重，但及时治疗预后良好，因此我们应足够重视此病的早期诊断及早期治疗。目前国内对抗NMDA受体脑炎的认识仍较少，国际上对该疾病发病机制、诊断及治疗的研究亦不足，但随着研究的不断深入，我们对抗NMDA受体脑炎将会有更全面、更深刻的认识。