2015, Vol. 42扩展功能
文章信息
- 崔向丽, 白吉伟, 隋大立, 崔勇, 任晓辉, 林松, 刘丽宏
- CUI Xiang-li, BAI Ji-wei, SUI Da-li, CUI Yong, REN Xiao-hui, LIN Song, LIU Li-hong
- 大剂量甲氨蝶呤治疗原发性中枢系统淋巴瘤疗效分析
- Clinical efficacy of high-dose methotrexate chemotherapy for primary central nervous system lymphomas
- 国际神经病学神经外科学杂志, 2015, 42(2): 134-139
- Disease Surveillance, 2015, 42(2): 134-139
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文章历史
- 收稿日期：2015-01-14
- 修回日期：2015-03-04
, 2. 首都医科大学附属北京天坛医院神经外科，北京 100050
2. Neurosurgery department of Beijing Tiantan hospital, Capital Medical university, Beijing, 100050
原发性中枢神经系统淋巴瘤(PCNSL) 占原发神经系统肿瘤的3%，过去20年发病率从0.15/100,000增长到0.48/100,000。最常见的PCNSL病理类型是弥漫大B细胞淋巴瘤(DLBCL,diffuse large B-cell lymphoma)[1]，占95%左右。PCNSL对放疗非常敏感，总缓解率>90%，但单纯放疗复发率高，约80%患者10～14个月内复发，全脑放疗可导致白质脑病等神经毒性，特别是老年患者(>60岁)。大剂量甲氨蝶呤(methotrexate,MTX)化疗是PCNSL最有效的一线治疗方案，仅10%~15%的PCNSL对MTX 化疗不敏感。目前，国内治疗PCNSL尚存在单纯手术切除、全切后单纯全脑放疗不联合化疗、CHOP方案化疗等不规范治疗的现象，使我国许多PCNSL患者生中位存期远低于国际平均(44～60个月)水平[2]。针对上述问题。我们回顾性比较分析了2004～2013年北京天坛医院92例PCNSL经过不同治疗方法治疗的生存期和无进展生存期差异[3]，拟为国内进一步规范PCNSL治疗提供参考。
1 临床资料 1.1 患者资料北京天坛医院2004年1月至2013年5月收治92例病理确诊中枢神经系统淋巴瘤患者，其中2006~2013年65例患者接受立体定向活检，病理确诊弥漫大B细胞淋巴瘤后接受大剂量MTX化疗，化疗前全部患者签署化疗知情同意书。免疫组化检测肿瘤CD20,CD79a,LCA,Bcl-2,Bcl-6,Ki-67表达，眼部裂隙灯检查、骨髓穿刺、血液检查、胸腹部CT检查排除其他系统淋巴瘤。
1.2 实验室及影像学检查全部患者均做CT扫描显示肿瘤表现为圆形、类圆形或马蹄状等密度或高密度病灶。增强磁肿瘤强化，呈“握雪状”高信号。胸部X片、腹部超声或CT、骨髓穿刺排除其他系统淋巴瘤。血液学检测包括：血常规、肝肾功、HIV病毒、LDH水平等。肿瘤位于幕上94例，其中额叶29例(双额2例，左额20例，右额7例)；颞叶15例(左颞4例，右颞11例)，顶叶9例(左顶4例，右顶5例)，右枕叶1例，胼胝体19例，丘脑12例，基底节18例，脑室4例，额颞2例，额顶4例，颞枕3例，顶枕6例；幕下12例，其中椎管内5例，累及小脑7例。
1.3 治疗2006~2013年PCNSL患者立体定向活检明确病理后，接受MTX化疗。MTX化疗前所有患者接受静脉水化(氯化钠，1500 ml/m2)和碱化(碳酸氢钠，12.5 g: 250 ml)，保证尿量>100 mL/h，尿pH值>7.0。MTX(4～6 g/m2) 静脉滴注3～5小时，化疗开始24小时后肌注亚叶酸钙 (50 mg/m2,6 h 1次)，每日监测MTX血药浓度，血药浓度低于0.05 μM/L，停止解毒。第一次治疗期间，解毒完成即进行下一次MTX治疗，完成3次密集化疗后，达CR后，每3个月巩固化疗1次，第2年每6个月化疗1次[3]。化疗期间密切监测血常规、肝肾功、尿常规、24 h尿量等指标变化。2004~2005年14例患者单纯肿瘤全切或近全切不联合放疗/化疗，13例患者全切或近全切后联合全脑放疗,脑放疗总剂量是24～36 Gy，分割成每次剂量是1.8~2.0 Gy。
1.4 治疗效果评估和随访治疗效果评估标准遵循“International PCNSLCollaborative Group” criteria[4] 完全缓解(CR)的标准是磁共振检查，无增强、眼部检查正常、CSF细胞学检查结果阴性，部分缓解(PR)的标准是增强磁肿瘤缩小大于50%，疾病稳定(SD)为未涵盖其他标准。
无进展生存期(Progress free survival,PFS)和总生存期(Overall Survival,OS)分别定义为病理确诊至疾病进展和病理确诊至死亡或最后一次随访。所有患者第1年每3个月随访1次，第2年每4个月随访1次，之后每半年随访1次。随访包括每3～6个月复查颅脑磁共振增强检查，神经功能检查，简易智力状况检查法(mini-mental state examination,MMSE)，血常规、肝肾功能复查等。如果眼部和脑脊液检查异常的患者复查眼部和脑脊液。
1.5 不良反应分析根据WHO抗癌药物毒毒副反应分级标准分析化疗后的不良反应[5]。白细胞减少(白细胞≤3000或中性粒细胞≤1500)；血小板减少(血小板≤75000)； 氮质血症(血肌酐≥1.59倍正常值)；肝功能异常(转氨酶或胆红素>2.5倍正常值)；达到CR前2周每2周MMSE评
估智力状况是否下降，之后复查每3～6个月评估；其他包括过敏反应、胃肠道反应等。
1.6 统计分析利用SPSS 13.0软件，Kaplan-Meier法进行生存分析，log-rank法比较不同治疗组OS、KPS的差异，P＜0.05表示有统计学差异。
2 结果 2.1表 1所示，北京天坛医院自2004年1月至2013年5月共收治106例PCNSL患者，14例PCNSL患者失访，共随访到92例患者。中位随访时间为28个月。所有患者HIV阴性。中位年龄56岁(3～73岁)其中2006年以前患者有14例进行单纯的肿瘤全切或近全切未联合放疗/化疗，13例手术切除后辅助全脑放疗，此27例均未进行MTX化疗。2006~2013年65例患者行立体定向活检明确PCNSL病理后，进行大剂量MTX(4~6 g/m2)化疗。
| Characterist | No.of patients(%) |
| 中位年龄(岁) | 56 |
| 年龄范围 | 3~73 |
| 中位 KPS | 70 |
| KPS范围 | 50~90 |
| KPS≥80 | 65 |
| KPS＜80 | 27 |
| 男 | 55 |
| 女 | 37 |
| 单个病灶 | 56 |
| ≥2 个病灶 | 36 |
| 累及眼部 | 1 |
| 脊髓 | 5 |
| 病理 | |
| 弥漫大B细胞淋巴瘤 | 92 |
化疗结束后达到CR患者未进行全脑放疗，6例PR患者接受全脑放疗。
2.2 临床表现头痛39例，头晕17例，嗜睡8例，记忆力下降17例，恶心、呕吐27例，1侧肢体无力18例，视力缺陷9例，癫痫3例，小便失禁3例，性格改变2例，意识障碍2例。
2.3 治疗效果65例患者活检后接受MTX 4~6 g/m2 化疗，患者中位生存期是60.6个月(95%CI：52.6~68.6)，中位无进展生存期39个月(95%CI：28.9~49.8)。经过5~7周期化疗后，CR61.5%(40/65)，PR27.7%(18/65)，总有效率89.2%，图 4显示1例达CR的患者。CR患者有12例复发，再次使用甲氨蝶呤化疗，其中5例联合阿糖胞苷(1 g/m2)，10例12个月内复发患者接受了全脑放疗，放疗后达CR。18例PR患者有6例接受放疗。14例单纯全切或近全切的患者中位生存期3.8个月(95%CI：2.4~5.2)，13例全切或近全切联合全脑放疗的患者中位生存期14个月(95%CI：8.4~19.6)，图 3显示1例全切43天后复发的患者。活检后接受MTX化疗患者生存期显著高于单纯手术组(P＜0.01)和手术联合放疗组(P＜0.01)(图 1；图 2)。
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| 图 1 单切除、切除联合放疗、活检联合化疗±放疗组OS比较。 |
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| 图 2 单切除、切除联合放疗、活检联合化疗±放疗组PFS比较。 |
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| 图 3 58岁女性，左脑室旁淋巴瘤，全切43天后复发。A.2010.2.26MRI显示左脑室旁淋巴瘤；B. 1个月后淋巴瘤瘤全切；C.2个月后淋巴瘤复发。 |
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| 图 4 57岁女性，双侧底节淋巴瘤，化疗后CR。A.2009.4.26，双侧底节淋巴瘤；B.4个月后，化疗4次后CR；C.18个月后，化疗6次后。 |
共有16例患者接受放疗，其中9例放疗后发生神经毒性，占5690%(表 2)。9例患者全脑放疗后发生神经毒性，其中4例放疗半年至1年后发生严重的白质脑病，KPS评分20~50分，其中3例年龄>60，2例死亡。MTX化疗后的不良反应包括口腔溃疡、皮疹、血小板或白细胞减少、胃肠道反应及肝肾功能损害等。
| 分类 | 例数(%) 3/4级严重毒性 |
例数(%) 1/2级毒性 |
合计(%) |
| 神经毒性 | 4 | 5 | 9(56%) |
| 口腔溃疡 | 2 | 6 | 8(12.3%) |
| 皮疹 | 1 | 5 | 6(9.2%) |
| 血液毒性 | 2 | 6 | 8(12.3%) |
| 肝功异常 | 0 | 5 | 5(7.7%) |
| 肾功异常 | 0 | 2 | 2(3.1%) |
| 便秘或腹泻 | 2 | 8 | 10(15.4%) |
| 恶心、呕吐 | 3 | 10 | 13(20%) |
| 合计 | 14(23%) | 47(77%) | 61 |
NCCN (美国国立综合癌症网络)每年更新中枢神经系统肿瘤指南指导PCNSL的规范化诊断与治疗。而目前国内仍存在不规范治疗的现象，使得国内患者生存期低于国际平均水平，因此国内PCNSL治疗亟待规范。本研究回顾性分析了北京天坛医院2004～2013近10年PCNSL治疗情况，比较了规范化治疗前后患者的OS和PFS变化，为国内治疗PCNSL提供参考。
与胶质瘤不同，PCNSL手术目的是以最小的损伤获取诊断性组织而不进行常规的大范围切除。目前,国内外专家推荐立体定向活检作为外科的首选[6]。大量临床研究结果表明全切肿瘤或广泛次全切除与仅进行立体定向活检相比，患者并没有明显的生存获益，并且，肿瘤切除有相当大的术后神经功能缺失、促进肿瘤侵袭转移的风险。本研究也显示单纯手术切除组13例PCNSL，多数患者肿瘤切除后1个月后会原位或异位复发，患者中位生存期只有3.8个月，显著低于活检联合MTX化疗患者60.6个月(P＜0.05)。目前静脉滴注MTX为基础的化疗是一线治疗方案，其治疗方法尚未统一，有报道每2周化疗1次，或每月化疗1次[7]。本研究采用剂量密集法化疗[4]即第一次住院期间连续密集的MTX化疗，直至达CR后，每3个月巩固1次，95%患者可以耐受(包括＞70岁老年患者)，CR61.5%和PR27.7%也达到国际水准[7]。不良反应主要是口腔溃疡、血小板减少、胃肠道反应等。
虽然单独全脑放疗(WBRT)对控制初期PCNSL有效，但是短期内容易复发致使患者总体生存期变短，仅有12~17个月[6]。大于60岁以上的患者接受WBRT可引起严重甚至致死性神经毒性作用，发生率80%左右，因此，初始治疗不选择WBRT[8]，通常延缓使用于不能承受化疗的患者，对于化疗效果欠佳或失败的患者，再进行WBRT可达75%的有效率。本研究手术切除肿瘤联合全脑放疗的13例患者中位生存期14个月，显著低于活检联合MTX化疗患者60.6个月(P＜0.01)。自2006年北京天坛医院规范化MTX治疗PCNSL后，患者明显生存获益，中位生存期基本达到国际水平(44~60个月)。
一旦PCNSL诊断明确，应尽早开始治疗。由于激素可以迅速缓解症状，许多治疗同时并用激素治疗。自身状况比较好的患者(KPS评分≥40或肌酐清除率≥50 mL/min)，通常推荐大剂量MTX为基础的化疗方案。系统性化疗后是否需要WBRT取决于疾病对化疗的反应性(是否达到CR)。WBRT可以增加神经毒性，特别是60岁以上的老年患者，在最初的治疗中可以暂不选择放疗。如果患者脑脊液中有肿瘤侵犯，可以鞘内注射给药化疗(2B级证据)。对于KPS评分＜40或者严重肾功能不全(肌酐清除率≤50 ml/min)，不能耐受多方案化疗的患者，如果激素治疗后有效缓解症状，可以接受积极治疗；如果激素治疗后，一般状况仍然很差，建议先接受WBRT快速缓解病情，减轻神经症状，提高患者生存质量[9]。
先采用WBRT治疗并最终复发的患者，可以考虑做化疗(系统或者鞘内),再次放疗，或支持治疗。也可以考虑做大剂量化疗后干细胞移植(2B级证据)。先采用大剂量MTX化疗而未接受WBRT的患者，复发后选择继续化疗还是放疗取决于最初化疗的反应。如果患者对最初治疗方案有相对长时间的缓解(>1年)，用同样的或者以MTX为基础联合阿糖胞苷、甲基苄肼、长春新碱等治疗方案都是合理的[10, 11]。但是，如果系统化疗后无反应或者短期内复发患者，推荐进行WBRT或病灶部位的放疗，可以联合化疗。化疗可作为不适合WBRT患者的备选方案。
目前国际大规模的临床研究[12, 13]主要探索治疗PCNSL更有效的治疗方案，如利妥昔单抗(美罗华)、培美曲塞二钠、替莫唑胺、阿糖胞苷等单药或联合方案，部分研究探索化疗后患者的生存质量和智力评分。2012年，我国已经出版了《中枢神经系统常见肿瘤诊疗纲要》(第2版)和《神经系统恶性肿瘤规范化\标准化诊疗丛书-原发性CNS淋巴瘤分册》[13],对规范PCNSL治疗有重要指导意义，期待我国的PCNSL治疗早日达到规范化水平。
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