帕金森病(Parkinson’s disease,PD)又称震颤麻痹，主要是因位于中脑黑质致密部多巴胺能神经元的缺失，多巴胺的合成减少，抑制乙酰胆碱的功能降低，则乙酰胆碱功能相对亢进。两者的失衡则导致了震颤麻痹的出现。临床上主要表现为静止性震颤、运动迟缓、肌强直以及姿势平衡障碍。胰岛素抵抗(insulin resistance,IR)指胰岛素作用的靶器官如肝脏、肌肉和脂肪组织等对胰岛素作用的敏感性降低。胰岛素在维持正常大脑功能上具有重要作用以及IR可能引起神经变性疾病已被广泛认可。目前认为除了遗传^[1]、环境、老龄化^[2]、接触杀虫剂^[3]、饮食^[3]等因素外，在PD患者中还发现细胞代谢紊乱的现象，提示存在着胰岛素及其信号传导通路障碍。研究表明糖尿病与PD之间存在着如氧化应激，代谢及胰岛素信号传导通路异常等多种共同的病理生理学机制。因此，PD与糖尿病的相关性日益受到了人们的重视。 1 PD与糖尿病存在相关性的依据

在一份大规模的调查研究中发现，患有糖尿病的人群相对于健康人群其患PD的风险可增加36%。另外，在已接受抗糖尿病药物治疗的人群中，其患PD的风险也较健康人群增加35%。表明糖尿病能显著增加患者发展为PD的风险^[4]。来自流行病学的调查发现在PD发病之前即患有糖尿病其后可出现更加严重的PD症状以及对左旋多巴治疗效果的下降^[5]。 Cereda等^[6]在通过对9份关于糖尿病和PD关系的前瞻性队列研究和病例对照研究的荟萃分析后也发现糖尿病是引起PD发病的危险因素之一。在一份对台湾人群的调查中也发现患有2型糖尿病的患者其发生PD的风险可提高一倍^[7]。有研究表明伴有糖尿病的PD患者相比于无糖尿病的PD患者可表现出更为严重的帕金森样体征，特别是在姿势平衡及步态方面^[8]。胰岛素可作为脑内生长因子并能减少氧化应激带来的损害。IR被认为是导致脑内胰岛素转运降低的原因之一^{[9, 10]}。胰岛素受体密集的表达于主要的黑质体上并且胰岛素能增加黑质体上多巴胺转运体mRNA的表达并以此来调节脑内多巴胺浓度^{[9, 10]}。IR和PD都可能与年龄的进展有关，Sun等^[11]通过对年龄与性别分层的队列研究中发现糖尿病在不同的年龄、性别中均能提高PD的发病风险并且在女性以及年轻患者中表现得尤为明显。此外，在伴有痴呆的PD患者中出现IR的现象明显高于不伴痴呆的PD患者^[12]。动物及体外研究表明胰岛素在调节脑内多巴胺能神经元活动中起到一定的作用，胰岛素分泌的失调以及活性的改变与PD的病理生理学改变和临床症状密切相关。由于中枢神经系统中存在着胰岛素及其受体，因此糖尿病患者外周胰岛素水平的升高可增加脑内及脑脊液的胰岛素浓度，而长期的高胰岛素血症可使胰岛素受体表达下调以减少进入脑内胰岛素的量。在PD的早期即可观察到体内糖代谢异常，其中磷酸戊糖途径调节异常可引起线粒体氧化损伤，而α-突触核蛋白(α-synuclein)在由此途径所产生的糖代谢变化中也起着重要的作用^[13]。有研究证实α-synuclein可通过Gab1/PI3K/Akt传导通路来增加脂肪细胞对葡萄糖的摄取及利用，并由此揭示了α-synuclein在改善组织糖代谢中的作用^[14]。而病理性α-synuclein的聚集在PD的发病及病程进展中起着重要作用^{[15, 16]}。虽然有部分报道提出PD与糖尿病、BMI等无明显相关性^[17]，但目前越来越多的证据表明糖尿病可增加PD的发病风险。 2 糖尿病提高PD发病风险机制的研究

高血糖及IR为糖尿病的两个基本特点，可引起与PD相关神经组织的病理损害，进一步了解其损害机制有助于增加对PD与糖尿病相关性的认识。

糖尿病患者多数伴有持续的血糖升高，长期的高血糖可使内皮细胞出现功能障碍^[18]，胰岛素浓度的异常及IR也可引起脑内多巴胺浓度的改变从而导致神经变性^[10]。目前对于高血糖如何引起神经系统的损伤尚未完全明了，一般认为由多种因素引起，主要通过以下几种途径：①氧化应激：高血糖能使自由基的产生增加同时使自由基清除障碍导致细胞能量代谢及信号传导异常从而引起细胞损伤。②蛋白质糖基化：高血糖使蛋白质发生糖基化，而其产生的糖基化产物在血管壁沉积可引起血管通透性和血管壁异常，导致血管舒张功能障碍，从而造成神经细胞缺血缺氧，出现糖尿病性神经病变。此外，神经髓鞘蛋白和微管蛋白糖基化的明显增强还可影响神经分泌及轴索传导相关的微管系统的结构和功能，影响一些基质蛋白对周围神经纤维的营养作用，最终导致神经细胞结构和功能的改变。③多元醇、肌醇的代谢异常：高血糖可引起多元醇通路活性的增强，从而使大量的葡萄糖生成较多的山梨醇和果糖，山梨醇和果糖在神经组织内的堆积不仅可引起神经纤维水肿、变性、坏死，Na⁺-K⁺-ATP酶活性降低，而且还可引起神经髓鞘及轴索变性^[19]。④血管内皮源性舒张因子(EDRF)的改变：长期的高血糖可导致代谢障碍，引起内皮细胞功能紊乱，从而使内皮源性的一氧化氮(NO)产生减少或使血管对NO的反应性发生改变。目前认为生理浓度的NO有神经保护作用，而过高浓度的NO具有神经毒性作用^[20]。有研究表明PD组血清NO水平高于健康对照组，而血清IGF-1浓度低于健康对照组 ^[21]，提示在患有糖尿病时，机体内NO及IGF-1的调节异常可加剧神经细胞传导障碍，并可与神经毒性递质共同作用从而损伤神经细胞。 2.2 IR与PD发病风险

目前认为IR的发展与多巴胺神经元变性均通过氧化应激机制，氧化应激可能是这些病理变化之间的联系。胰岛素传导通路中的蛋白如胰岛素受体底物2(IRS-2)和葡萄糖转运体4(GLUT4)均表达于基底节中。动物模型的研究发现^[22]，高脂喂养而产生IR的小鼠对于因注射6-羟基多巴胺所引起的黑质纹状体中多巴胺耗竭的症状表现得更为明显。研究结果证实高脂饮食以及随后引起的IR更容易加重由毒性物质所引起的多巴胺耗竭。因此，即使脑内产生少量的内生性6-羟基多巴胺，具有IR的个体将有更大的风险出现多巴胺能神经元受损，从而增加PD的发病风险。在对2型糖尿病小鼠模型的观察^[23]中发现由胰岛素信号传导通路受损所致的IR不仅出现于外周组织中，也可存在于中脑内，同时也可发现内质网氧化应激以及炎症介质NLRP3激活等与IR相关的现象同样存在于中脑里。研究结果证实，相比于对照组，2型糖尿病小鼠的中脑更易出现α-synuclein的聚集、更严重的内质网氧化应激反应以及小胶质细胞介导的神经炎症反应，而这种种损伤将使多巴胺能神经元更易受到1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氢吡啶(MPTP)的神经毒性作用，这表明IR所致的代谢性炎症在PD进程中可加重多巴胺神经元变性。在2型糖尿病患者中可观察到血清胰岛素样生长因子-1(IGF-1)水平下降并与IR的严重程度密切相关^[24]。蛋白酶体介导的蛋白清除在退行性疾病(如PD)的发病机制中可起到一定的作用，而IGF-1可通过PI3/AKT途径提高细胞的生存率，在由蛋白酶体抑制剂所引起细胞毒性的SH-SY5Y细胞中起到神经保护作用^[25]。在PD患者脑脊液中可检测到IGF-1以及胰岛素样生长因子受体结合蛋白(IGFBP)含量的升高提示IGF-1可能与神经变性有关且IGF-1在PD中可能起到保护作用^[26]。在糖尿病患者中可因IR出现IGF-1表达异常从而使其对多巴胺能神经元的保护作用减弱。Morris等^[27]发现在给予小鼠12周的高脂饮食后，观察组相对于对照组出现IR，通过体内电化学分析发现高脂饮食组中多巴胺释放的减少以及多巴胺的清除率下降，同时MRI检查发现黑质致密部铁沉积，这些提示纹状体多巴胺能神经元的损伤以及黑质致密部铁离子稳态的破坏。该研究表明高脂饮食所导致的IR与黑质纹状体多巴胺神经元的损害密切相关并在黑质致密部铁的沉积过程中起到了一定的作用。此外，生化研究还表明PD与2型糖尿病在丝氨酸－苏氨酸蛋白激酶通路以及神经生长因子受体、表皮生长因子受体、胰岛素受体等信号传导通路之间存在着共同的分子网络^[28]。 3 PD治疗的新方向

当前，临床上治疗PD大多采用多巴胺替代疗法，但该疗法仅能缓解症状，尚不能延缓疾病的发展，长期应用还可引起严重的运动并发症。张田等^[29]发现糖尿病治疗药物罗格列酮可通过抑制诱导型一氧化氮合酶(iNOS)和白介素-6受体(IL-6R)的表达，减轻多巴胺能神经元的变性丢失现象，从而发挥一定的神经保护作用。在2型糖尿病治疗过程中磺脲类作为初始治疗药物时联合二甲双胍也可降低PD的发病风险^[7]。由于目前越来越多的研究证实糖尿病与PD的发病密切相关，因此，通过调节糖代谢和胰岛素传导通路可能成为将来治疗PD的重要手段之一。此外，近年来关于PD的免疫相关治疗开始引起了人们的重视，Masliah等^[30]用重组人类α-synuclein(hα-syn)免疫hα-syn转基因小鼠，在该小鼠中产生的高亲和力抗体可通过溶酶体途径减少突触及神经细胞胞体中hα-syn的聚集从而减轻神经变性。Benner等^[31]的研究表明共聚物-1(copolymer-1; Copaxone)可通过T淋巴细胞依赖性的免疫保护作用来减轻MPTP对多巴胺能神经元的毒性作用。另外，因核酸疫苗具有成本低、制作方便等优点，近些年来对该方面的研究也逐渐兴起。目前尽管在PD的免疫治疗方面取得了较大的进展，但在疫苗的安全性及疗效等方面仍有待进一步研究。

综上，糖尿病所具有的IR及高血糖可通过影响IGF-1等相关因子表达、增加细胞内氧化应激、促进蛋白质糖基化等多种作用机制加重多巴胺能神经元的损伤从而增加PD的发病风险并加快其病程进展，两者间有着极为密切的联系。但目前临床上尚缺乏针对糖尿病与PD相关性研究，抗糖尿病药物及糖尿病控制情况与PD发病风险或疾病进展相关性的大规模、高质量临床研究。进一步开展相关的临床实验及机制研究可为临床上预防和治疗PD提供新的方向。