重症肌无力(myasthenia gravis,MG)是一种神经肌肉接头(neuromuscular junction,NMJ)处传递障碍的自身免疫性疾病。胸腺瘤是一种少见的肿瘤，占所有恶性肿瘤的0.2%～1.5%，年发病率0.13/100000^[1]。据统计，90%的MG患者胸腺异常，其中10%～15%合并有胸腺瘤。伴有胸腺瘤的MG往往病情较重，Osserman分型常为ⅡB、Ⅲ、Ⅳ型^[2]，发病年龄以40～59岁为高峰^{[3, 4]}。目前治疗MG的药物较多，主要是通过对症治疗、减少抗体生成、抑制免疫等使病情缓解。环磷酰胺(cyclophosphamide,CTX)作为一种免疫抑制剂和抗肿瘤药，在伴胸腺瘤MG的治疗中有良好疗效。

CTX是一种烷化剂，1958年首次人工合成，作为一种细胞毒性药物被广泛应用于肿瘤化疗中，因其有较强的免疫抑制作用随后在自身免疫性疾病中得到广泛应用。在自身免疫性疾病的治疗中剂量使用从2～6 mg/kg到1600 mg/m²不等。可静脉也可口服，两者有相同的疾病缓解率，但口服使用的累积毒性大于静脉使用^[5]。CTX常见毒副作用有胃肠道反应、脱发、血液系统毒性、出血性膀胱炎和肿瘤可能以及性腺毒性等。胃肠道反应、脱发为可逆性。骨髓抑制呈剂量依赖性，多在静脉冲击后7～14 d。致癌危险大多发生于累积剂量超过80 g的患者^[6]。出血性膀胱炎常见于平均累积口服剂量90 g，平均使用38个月的患者^[7]。性腺毒性依赖于累积剂量和年龄的增加。常规血常规等检测能及时发现异常并避免不良反应发生。 1 CTX在胸腺瘤围手术期中的应用

手术是治疗伴胸腺瘤MG的主要方法。早期胸腺切除可明显改善肌无力发展的进程^[8]。胸腺瘤是否完全切除是影响预后的重要因素。伴胸腺瘤MG胸腺肿瘤大多为侵袭性，肿瘤进展及对周围组织器官的浸润使手术存在很大困难。胸腺瘤对化疗敏感，术前使用包含CTX在内的化疗药物可使肿瘤显著减小，从而达到肿瘤完全切除目的。常用的化疗方案有：顺铂+阿霉素+CTX、顺铂+阿霉素+长春新碱+CTX、顺铂+依托泊苷+表阿霉素等。Bretti等^[9]术前采用ADOC方案(阿霉素40 mg/ m²、顺铂50 mg/ m²、长春新碱0.6 mg/ m²和CTX100 mg/ m²)，使Ⅲ期胸腺瘤的完整切除比率由46.5%升至65.1%，Ⅳa期由0%升高至20%。伴胸腺瘤MG具有以下特点：术后易发生危象^[10]、术后肌无力缓解率低且死亡率较高^[11]、术后肌无力症状容易复发^{[12, 13]}。同时，侵袭性胸腺瘤有较高的复发风险，Blumberg等^[14]发现即使肿瘤完全切除于平均3.8年后仍有29%的复发率。因此，手术后的药物治疗是伴胸腺瘤MG治疗的重点。 2 CTX在MG中的应用 2.1 CTX单药治疗伴胸腺瘤MG观察研究

黄玲等^[15]用CTX(0.2 g/次，2次/周；逐渐增加至0.8 g/次，1次/周；总剂量6 g和10 g)治疗60例伴胸腺瘤MG，与治疗前相比临床绝对评分下降明显，治疗总有效率73.33%和81.67%，不良反应轻微。王俊玲等^[16]用中剂量CTX(200 mg/次，每天或隔天一次，20次1疗程，总量4 g)治疗17例难治性全身型MG，1疗程后症状稳定缓解可达数月，10例伴胸腺瘤MG与未伴胸腺瘤者疗效无统计学差异。冯娴慧^[17]用CTX(0.2 g/次，静滴2次第一周；0.4 g/次 静滴/第二周；0.8 g/次 静滴 1次/周至总剂量10 g)治疗62例伴胸腺瘤MG，治疗后临床绝对评分明显下降，总有效率85%，不同病理分型胸腺瘤疗效无统计学差异。 2.2 CTX联合其他化疗药对伴胸腺瘤MG疗效研究

Butler等^[18]用CTX(750 mg/ m2)、多柔比星(50 mg/ m2)，3～4周1疗程，治疗1例胸腺瘤转移MG，3个疗程后转移瘤减小同时肌无力症状改善、乙酰胆碱受体(acetylcholine receptor,AChR)抗体水平下降50%、嗅吡斯的明由720 mg/d减至90 mg/d，13个月无复发。Nagappa等^[19]用CTX(1.0～1.5 g/ m²，分4～5 d使用，共6个疗程)、顺铂、阿霉素治疗1例伴胸腺瘤MG，第6个月肌无力症状缓解，39个月无复发。Kosmidis等^[20]用CTX (800 mg/ m²)、阿霉素(50 mg/ m²)、长春新碱(1.4 mg/ m²)，21 d 1个疗程，治疗2例发生肌无力危象的伴胸腺瘤MG，2例患者分别在首个疗程后2 d、3 d症状改善且实现拔管。 2.3 CTX对肌无力症状缓解时间观察

Drachman等^[21]用大剂量CTX(50 mg/kg，连续4 d)治疗12例难治性MG，11例在3周到3个月时症状改善，5个月到7.5年无复发。Nagappa等^[19]用CTX(1.0~1.5 g/ m²，分4～5 d使用，每月1次，共6～12个疗程)治疗12例全身型MG，平均起效时间3.6个月，平均20.3个月无复发，最长39个月。Perez等^[22]发现，CTX总剂量越大、疗程越长、疗效越佳，总剂量>10 g时治疗有效率为90%，≥30 g时达100%；但随着治疗时间的延长、剂量的增加，虽然病情较易得到控制、症状缓解时间较长，但药物不良反应亦明显增加。 2.4 MG复发时CTX疗效观察

Drachman等^[21]用大剂量CTX(50 mg/kg，连续4 d)治疗1例肌无力复发患者，CTX使用2个月内症状恢复。DeZern等^[23]用大剂量CTX(50 mg/kg，连续4 d)治疗3例MG复发患者，第二次使用时疗效明显，部分与第一次相比更为显著，1例患者在第三次使用时无效。

综上，CTX单独或联合其他化疗药物均能有效改善伴胸腺瘤MG肌无力症状，且对胸腺瘤及其转移瘤有抑制作用。 3 CTX联合糖皮质激素在伴胸腺瘤MG中的应用

以往，糖皮质激素是治疗MG最常用的免疫抑制剂，它通过抑制T细胞活性、降低循环T细胞，抑制AChR抗体合成使NMJ突触后膜上的AChR免受或少受自身免疫攻击破坏。然而，67%的患者在糖皮质激素使用过程中出现肌无力症状突然恶化^[24]，其机制尚不明确，然有研究发现伴有胸腺瘤^[25]、老年、主要表现为延髓肌受累、低MSS评分^[26]与肌无力症状恶化密切相关。同时长期使用糖皮质激素会引起P-糖蛋白功能亢进而导致激素耐药，以及糖皮质激素长期应用带来一系列其他常见不良反应，如血糖、血压升高，骨质疏松，电解质紊乱等。

尽管欧洲指南^[27]建议仅激素治疗不能获得比较持续改善的MG患者可合用硫唑嘌呤，起效后维持硫唑嘌呤剂量并逐渐减少激素剂量，但荟萃分析发现环孢素和CTX单独或与激素联用时能改善病情，而硫唑嘌呤、霉酚酸酯和他克莫司均无充分证据^[28]。一项联用CTX(初始剂量500 mg/ m²，初始每月静脉使用，后改为隔月，共9个疗程)治疗激素减量困难或激素治疗无效的双盲、对照研究显示，CTX组激素减量明显，肌无力症状显著改善^[29]。冯慧宇等^[30]用小剂量CTX(8 mg/kg，静推，每周1次)联合泼尼松(0.5 mg/kg 口服，1次/d)、吡啶斯的明(36 mg，口服，1次/d)，共用30周，治疗160例I/II型激素不敏感性MG，I型患者总剂量4～8 g，II型患者8～12 g时达到痊愈(临床相对评分≥95%)，30周内症状好转无复发。丛志强等^[31]用非手术免疫抑制疗法(泼尼松起始30～60 mg/d，10～20 mg/d 维持1～2年；CTX 15 mg/kg，每周1次，共30次；放射疗法2 Gy，1次/d，共50Gy)治疗84例伴胸腺瘤MG，肌无力症状改善，完全缓解期0.5～20年(平均4.6年)；同时部分患者胸腺瘤缩小；其远期疗效良好，远期存活率和存活质量不亚于手术治疗。 3.2 糖皮质激素联用CTX对MG危象的疗效观察

冯慧宇等^[32]用中剂量CTX(0.4 g，静推，连用3 d后改为每3 d 1次)联合甲泼尼松龙(500 mg/d，连用3 d后改为250 mg，隔3 d剂量减半，至62.5 mg/d改为30 mg/d，口服)治疗MG，共用30 d，与甲强龙组相比，3 d内呼吸困难消失比率、肢体和吞咽功能改善时间以及肺部感染比率均有显著差异；CTX总量1.6 g时，90% MG危象成功脱机。黄洞^[33]用中剂量CTX(0.4 g，静推，连用3 d后改为0.2 g，隔日1次，口服)联合甲强龙(500 mg/d，连用3 d后，每3 d减半)治疗MG危象，与甲强龙组相比，联用CTX可明显缩短呼吸机应用时间。唐白云等^[34]运用甲强龙(20 mg/kg/d)联合CTX(0.25 g/ m²/d)术后免疫冲击3 d防治危重型MG术后危象发现，免疫冲击组术后危象发生数、二次插管率、呼吸肌带机时间、住院日均低于对照组，不良反应可控。吴涛等^[35]对5例术后肌无力危象经放射治疗和类固醇治疗无效的伴胸腺瘤MG加用CTX(200～250 mg/d，总量8～12 g)治疗后，危象消失，5年和10年生存率分别为88.9%和57.1%，而仅用皮质醇或放射治疗的患者5年和10年生存率为71.4%和44.4%。因此，糖皮质激素与CTX联用对减少激素用量、防治肌无力危象有重要作用，然而尚未见危象患者症状缓解时间相关研究。 4 小结

伴胸腺瘤MG病情较重，即使胸腺瘤手术切除后，多数患者肌无力症状不能缓解，部分患者甚至有加重倾向，CTX的免疫抑制作用及抗肿瘤作用在伴胸腺瘤MG的治疗中有良好疗效，无论在胸腺瘤围手术期，还是在胸腺瘤术后，CTX单独使用，或者联合其他化疗药物以及糖皮质激素运用，都有明确地疗效，合理使用往往能避免其毒副作用发生。但是，由于胸腺瘤较低的发病率，使得目前CTX治疗伴胸腺瘤MG的大型临床研究尚未见报道，借助实验研究、进行临床科研，按照循证医学的要求，进行大规模、多中心的临床观察，进一步验证CTX在伴胸腺瘤MG中的疗效将是一个值得我们深入研究的方向。