蛛网膜下腔出血(subarachnoid hemorrhage，SAH)是一类临床常见的脑血管危急重症，绝大多数系脑动脉瘤破裂所致，发病率大约2～16/10万，具有较高的死亡率和致残率，严重威胁人类生命和健康^[1]。早期脑损伤和脑血管痉挛是蛛网膜下腔出血常见的并发症，常引起严重的局部脑组织缺血或迟发性脑损伤，成为致死或重残的主要原因^[2]。通过对SAH的病理生理机制进行研究，发现炎症过程参与了SAH后的早期脑损伤和脑血管痉挛的发病过程，其中，早期致炎细胞因子如肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)、白细胞介素-1(interleukin-1，IL-1)等可能是引起机体炎症反应与组织损害的关键介质，通过抑制炎症介质可能减轻炎症反应从而改善蛛网膜下腔出血预后，然而针对这些细胞因子的干预治疗效果不佳^[2]。Wang等^[3]于1999年首次发现高迁移率族蛋白B1(high mobility group box 1，HMGB1)作为一种重要的晚期炎症介质参与脓毒症的病理生理过程。此后关于HMGB1与自发性蛛网膜下腔出血的报道逐渐增多。本文就HMGB1与自发性蛛网膜下腔出血相关性的研究进展作一综述。

高迁移率族蛋白(High mobility group box，HMGB)是一类存在于哺乳动物的核蛋白家族，包括三个家族成员：HMGB1,HMGB2和HMGB3。HMGB1几乎分布于所有真核细胞核内，具有稳定核小体构象及调节基因转录的作用^[4]。人类HMGB1含有215个氨基酸残基，由两个DNA结合区域(A-box，B-box)和一个C末端酸性尾组成。A-box位于N-末端由78个氨基酸残基组成，B-box有85个氨基酸残基，两者通过一个可折叠的连接子相连接，能与DNA小凹槽非特异性的结合，其中B-box中的氨基酸序列具有致炎活性，而A-box具有拮抗B-box的作用，C末端约有30个氨基酸残基且富含天冬氨酸和谷氨酸，参与调节HMGB1与DNA结合的亲和力。 1.2 HMGB1的释放途径

当体内细胞处于稳态时，HMGB1主要存在于细胞核，对维持机体正常功能具有重要作用，Calogero等^[5]实验研究发现剔除HMGB1基因的小鼠在出生后24小时内死亡。当外界有适当的信号刺激细胞时，HMGB1赖氨酸残基被乙酰化，然后释放到细胞外开始发挥致炎作用，参与各种自身免疫性疾病、肿瘤及其他疾病的发病过程^[6]。HMGB1主要通过主动分泌和被动释放两种方式向细胞外释放。一方面，在各种病理条件下，HMGB1可由免疫细胞和非免疫细胞如单核细胞、巨噬细胞、中性粒细胞、树突细胞等主动分泌到细胞外。另一方面，HMGB1可以通过简单扩散的方式从坏死细胞被动释放到细胞外环境中^[7]。 1.3 HMGB1与炎症反应的关系

HMGB1是参与整个炎症过程的关键介质。Carmen等^[8]实验研究证实重组人HMGB1能够促进内皮细胞分泌TNF-α、IL-8等多种细胞因子，同时也能够促进内皮细胞表达细胞间黏附分子 (intercellular adhesion molecule，ICAM)、血管细胞黏附分子 (vascular cell adhesion molecule，VCAM)等多种黏附分子。Qiu等^[9]研究发现在缺血诱导模型的脑组织中HMGB1在2小时后的含量明显升高，使用重组HMGB1能够上调细胞因子TNF-α、ICAM、一氧化氮合酶在星形胶质细胞、内皮细胞及神经细胞的表达，而HMGB1抑制性抗体则使这些炎症因子的产生下调，表明HMGB1在炎症反应中通过上调其他炎性因子发挥炎症介导作用。炎症反应过程中，HMGB1与激活的受体晚期糖基化终产物受体(receptor for advanced glycation end products，RAGE)、 Toll样受体2(toll-like receptor 2，TLR2)或Toll样受体4(toll-like receptor 4,TLR4)结合，通过CDC42/Rac1、p38 MAPK 和 Erk1/2等信号途径激活NF-κB调控下游基因的转录，引起细胞因子和趋化因子的大量释放，诱导炎症反应，同时释放的促炎细胞因子IL-1β，TNF-α等刺激HMGB1进一步释放，形成正反馈循环，使炎症反应不断加重^{[10, 11]}。 2 HMGB1与蛛网膜下腔出血的关系 2.1 蛛网膜下腔出血后HMGB1的表达水平

动物实验及临床研究已经明确证实血浆或脑脊液中HMGB1水平在蛛网膜下腔出血中高表达并与预后相关，HMGB1可作为评价蛛网膜下腔出血预后的潜在指标。Murakami^[12]等在兔子蛛网膜下腔出血模型的动物实验中发现脑干组织第5天的HMGB1 mRNA水平较假手术组增加5倍，表明蛛网膜下腔出血能够上调促炎细胞因子HMGB1造成脑损害。Zhu等^[13]通过对303例动脉瘤性蛛网膜下腔出血患者入院时血浆HMGB1水平进行检测，观察术后情况并且出院后随访1年观察预后，发现蛛网膜下腔出血患者血浆中HMGB1水平明显高于健康人群，HMGB1水平越高患者预后越差，统计分析显示血浆HMGB1水平是蛛网膜下腔出血后影响脑血管痉挛及预后的一个独立的危险因素。Nakahara等^[14]对蛛网膜下腔出血患者发病后第3、7和14天脑脊液中HMGB1及其他炎性介质IL-6、IL-8和TNF-α的水平进行检测，发现炎性介质的水平越高，患者预后越差。蛛网膜下腔出血发生后，HMGB1从损伤坏死脑细胞及周围神经细胞及神经胶质细胞释放。一方面血块周围脑细胞损伤坏死，被动释放HMGB1；另一方面，HMGB1从神经细胞释放后激活周围胶质细胞并且上调炎性因子，这些炎性因子反过来进一步刺激神经胶质细胞释放更多的HMGB1^[15]。Sun等^[16]研究认为周围正常的神经细胞也能像神经胶质细胞一样受到刺激并释放炎性因子进一步刺激神经细胞释放更多的HMGB1。 2.2 蛛网膜下腔出血后HMGB1表达的时间窗

HMGB1最先是作为一种重要的晚期炎症介质在参与脓毒症的病理生理过程被证实^[3]。近来Sun等^[16]研究发现HMGB1在炎症早期发挥重要作用，HMGB1可能作为蛛网膜下腔出血后的一种早期炎症启动因子。Sun等^[16]在SD大鼠的动物实验中发现HMGB1的释放在蛛网膜下腔出血后2小时即可在血凝块附近脑皮质检测到，要早于其他细胞因子，引起炎症反应参与早期脑损伤的病理生理过程。HMGB1的最重要的受体TLR4和RAGE在蛛网膜下腔出血后4小时和6小时开始上调，IL-1β达到峰值一般在蛛网膜下腔出血后1天^{[17, 18]}。Nakahara等^[14]对蛛网膜下腔出血患者发病后第3、7和14天脑脊液中HMGB1水平进行检测发现其含量明显升高，7天左右达高峰，持续时间14天以上，表明HMGB1在蛛网膜下腔出血较长时程发挥炎性介质作用。综上，HMGB1参与早期脑损伤和脑血管痉挛的病理生理过程，在整个炎症过程中发挥关键性介导作用。HMGB1作为一种早期炎症介质启动炎症反应，然后与其他致炎因子相互刺激释放，形成正反馈，对维持后期的炎性反应起到重要作用。 3 HMGB1对蛛网膜下腔出血治疗的指导意义

针对早期致炎细胞因子，包括TNF,IL-1等的治疗往往因这些细胞因子产生较早很快又恢复基础水平，治疗的时间窗窄没有充足的时间来干预而效果不理想。HMGB1作为一种炎症介质介导炎症反应，参与早期脑损伤和迟发型脑血管痉挛的发病过程。通过抑制HMGB1减轻炎症反应，降低早期脑损伤及脑血管痉挛的发生率，从而改善疾病预后，成为治疗蛛网膜下腔出血的新策略。以下药物可能通过抗炎作用而达到改善蛛网膜下腔出血预后。

A-box片断具有抗炎作用。HMGB1的B-box是发挥炎症的功能区域，A-box是B-box的拮抗位点，纯化重组A-box能竞争性结合HMGB1结合位点，阻断HMGB1-RAGE信号传导通路而减少细胞因子产生，显著降低动物死亡率^[19]。Jin等^[20]通过鼠脑缺血模型实验证实HMGB1 A-box能够明显减轻脑梗塞面积，具有神经保护作用，而可降解的明胶微粒(biodegradable gelatin microspheres，GMS)可以增加A-box的稳定性，从而增强其神经保护作用。 3.2 抗HMGB1抗体

抗HMGB1抗体可以中和细胞外HMGB1，通过直接减少HMGB1含量发挥抗炎作用。Oozawa等^[21]发现大鼠心肌缺血再灌注一小时后血清HMGB1水平增高，而注射抗HMGBI抗体组心肌受损程度显著减轻，心室功能得到改善。由于抗HMGB1抗体在循环中的半衰期短，因此需要反复给药,从而限制了它的临床应用。 3.3 甘草酸(glycyrrhizin，GL)

甘草酸是一种从天然的植物甘草的根茎中提取的成分。Ohnishi等^[22]在大鼠脑出血诱导模型的动物实验证实中腹腔注射甘草酸可以抑制HMGB1减轻炎症反应从而改善疾病转归。Zhang等^[23]报道甘草酸通过抑制HMGB1-TLR4-IL-17A信号传导通路减轻小鼠的脑缺血再灌注损伤。虽有Sun等^[24]提出假说甘草酸可能通过抑制HMGB1来抑制炎症反应从而改善蛛网膜下腔出血的预后，但尚未得到临床试验证实。 3.4 丙酮酸乙酯(Ethyl pyruvate，EP)

丙酮酸乙酯是一种有效的HMGB1抑制剂，通过抑制HMGB1减轻炎症反应发挥神经保护作用。Yu等^[25]在大鼠大脑中动脉闭塞模型的实验研究中发现腹腔注射EP可显著减少大鼠脑梗死面积，并且动物运动障碍、神经功能缺陷等相关临床症状也较对照组改善，表明EP在治疗脑缺血损伤方面具有显著疗效。Su等^[26]在大鼠创伤性脑损伤的动物实验中发现腹腔注射EP能够显著抑制HMGB1表达、抑制TLR4和NF-κB的DNA结合活性，以及抑制炎性介质如IL-1β、TNF-α和IL-6的表达，提出EP可能通过下调HMGB1/TLR4/NF-κB介导的炎症反应从而发挥神经保护作用。 4 总结和展望

HMGB1作为一种重要的炎症介质，在蛛网膜下腔出血的发生发展过程中具有重要作用，并且蛛网膜下腔出血时血浆或脑脊液中HMGB1水平明显升高，因此HMGB1可作为评价蛛网膜下腔出血预后的潜在指标。同时通过抑制HMGB1可能减轻炎症反应，降低早期脑损伤及脑血管痉挛的发生率，从而改善疾病预后，HMGB1正成为治疗蛛网膜下腔出血的新靶点，具有广泛的研究前景。但炎症反应是一个复杂的病理生理过程，目前对于HMGB1与蛛网膜下腔出血的研究还处于初级阶段，HMGB1信号转导通路机制及与其他炎症介质的相互作用仍不明确。通过干预HMGB1表达水平来改善蛛网膜下腔出血的预后目前仍处于动物学研究水平，缺乏临床研究证据。因此，需要对HMGB1与蛛网膜下腔出血的关系进行进一步深入研究，从而为蛛网膜下腔出血的诊断与治疗开辟新的途径。