HICH系由脑内动脉、静脉或毛细血管破裂引起脑实质内的一种自发性脑血管病，具有高血压特性，又称高血压性脑出血^[1]。HICH是一种高发病率、高复发率、高致残率、高致死率和高经济负担的全球性疾病。由于血压变化及血液成分、血肿占位效应等使周围脑组织处于缺血缺氧状态，脑组织缺血超过再灌注时间窗后恢复血供，又会发生再灌注损伤，即所谓缺血再灌注损伤^[2]。缺血-再灌注损伤是HICH致神经功能缺损的纽带环节。本文就HICH引发缺血再灌注损伤机制的最新研究进展作一综述。

HICH患者由于长期高血压致脑血管处于病损状态，尤其是脑微小血管呈动脉硬化和淀粉样病变。当发生血管破裂出血后引发病损周围微小血管内皮细胞功能障碍导致脑血管自动调节功能丧失，发生血流变化，如慢血流、无复流等，使脑组织处于低灌注状态，使血脑屏障功能及结构发生改变，这样加重原发损害及引发继发性损伤，如脑水肿^[3]。脑是一个依赖葡萄糖氧化供能且对缺氧最敏感的器官，缺血时间较长时可引起不可逆性损伤。

HICH引发缺血再灌注损伤机制，他们序贯或同时发生，共同导致脑组织细胞结构功能损伤或死亡。

缺血再灌注期自由基来源主要包括线粒体损伤的电子传递链、细胞内堆积代谢底物以及活化的中性粒细胞^{[4, 5, 6, 7]}。自由基损伤机制是缺血再灌注损伤中最重要的机制。 2.1.1 自由基致细胞膜结构和功能改变

自由基与膜内不饱和脂肪酸发生脂质过氧化反应形成脂质自由基和过氧化物。脂质过氧化使膜脂质之间形成交联和聚合从而使膜不饱和脂肪酸减少，不饱和脂肪酸/蛋白质比例失调，膜流动性降低，引起膜功能障碍。自由基使细胞膜结构蛋白和酶的巯基(-SH)氧化，形成二硫键以及使氨基酸残基氧化，使蛋白质之间、蛋白质与膜脂质之间发生交联，共同致使蛋白质空间结构改变，使膜蛋白功能损伤，如钙泵、钠泵及Na⁺/Ca²⁺交换蛋白等，也影响信号转导分子在膜内的移动，抑制受体、G蛋白与效应器的耦联，造成细胞信号转导功能障碍。膜脂质过氧化可激活磷脂酶C和磷脂酶D，进一步分解膜磷脂，催化花生四烯酸代谢反应，增加自由基、脂质过氧化及多种生物活性物质，促进再灌注损伤。Suofu等^[8]研究发现缺血再灌注后加速和增强基质金属蛋白酶(MMPs)的激活进一步恶化神经血管损伤，通过过氧化物分解催化剂可明显降低MMPs活性和神经血管损伤。

线粒体功能障碍是脑缺氧缺血再灌注损伤的最根本的机制^[9]。线粒体膜脂质过氧化，导致线粒体功能抑制，ATP生成减少，细胞能量代谢障碍加重。缺血再灌注产生大量自由基，导致线粒体膜结构改变，细胞内信号通路发生紊乱诱导线粒体肿胀或增加MMP通透性，使线粒体跨膜电位耗散，Bcl-2蛋白家族失去抗凋亡作用，促使凋亡因子释放包括细胞色素C，导致半胱天冬酶活化，激活线粒体依赖的Caspase级联反应，启动细胞凋亡^{[10, 11]}。

自由基可使DNA链内碱基羟化；使DNA骨架脱氧核糖链氧化断裂；另外DNA自由基可以进行二次反应，引发“串联病变”，导致交叉链损伤，最终导致DNA无法进行修复，使基因表达改变，抑制细胞分裂，触发细胞凋亡或死亡^[12]。

缺血再灌注期Ca²⁺超载产生机制主要包括：ATP生成减少和细胞内酸中毒，致细胞内Na⁺升高，细胞内髙Na⁺除激活钠泵外，还迅速激活Na⁺/Ca²⁺交换蛋白，以Na⁺反向转运的方式加速向细胞外转运，同时将大量Ca²⁺运入胞浆，细胞内Ca²⁺增加激活磷脂酶，促进膜磷脂降解，进一步损伤线粒体膜及细胞膜，致钙泵功能抑制；线粒体膜损伤抑制氧化磷酸化，使ATP生成减少，细胞膜钙泵能量供应不足。 2.2.1 钙超载致线粒体损伤机制

线粒体通透性转运孔(MPTP)是位于线粒体内膜的非特异性孔道，主要由腺嘌呤核苷酸转移酶等构成。氧化应激致线粒体膜破坏，腺嘌呤核苷酸耗竭可减少其与腺嘌呤核苷酸转移酶结合，以及基质磷酸盐升高可与核苷酸竞争腺嘌呤核苷酸转移酶上的结合位点，这些因素共同促进孔道开放。尤其当细胞内高Ca²⁺浓度，刺激线粒体钙泵摄钙，使胞浆内Ca²⁺向线粒体转移，致线粒体钙超载，Ca²⁺与腺嘌呤核苷酸转移酶结合，引起其构象变化，孔道开放，导致胶体渗透压变化，造成线粒体肿胀，使线粒体内膜破坏，引起氧化磷酸化脱耦联，促进ATP分解。细胞内ATP含量下降，导致离子和代谢物质失衡。Li等^[13]研究发现，局灶性脑缺血再灌注期间，线粒体内Ca²⁺浓度增加肿胀程度逐渐增加，并且这种趋势加剧了再灌注时间的延长。

线粒体通透性增加致细胞色素C、凋亡诱导因子等释放，从而激活caspase致细胞凋亡。Tyagi等^[14]研究发现细胞色素C在脑缺血再灌注组较假手术组明显升高，预先给予手术组四氢姜黄素可降低细胞色素C水平，并且改善缺血-再灌注损伤。细胞凋亡是缺血再灌注损伤神经元的主要机制，通过线粒体分裂抑制剂预处理后可抑制细胞凋亡，保护脑缺血再灌注损伤^[15]。

缺血数分钟内可致神经细胞氧化磷酸化能力减弱，ATP合成减少，离子泵功能部分失效，特别是Na⁺-K⁺-ATP酶功能减弱，使大量Na⁺内流，K⁺外流，细胞膜电位下降，产生去极化^[16]。细胞膜去极化导致神经细胞突触前膜释放兴奋性氨基酸，通过受体活化效应引发大量的Ca²⁺内流，同时激活细胞内Ca²⁺库的释放，导致细胞内游离Ca²⁺超载，胞内高钙可激活磷脂酶类、增强Ca²⁺依赖性蛋白酶活性、激活蛋白酶、ATP酶及核酶，共同致细胞膜类结构及染色体损伤。

再灌注期是免疫炎症反应的最主要阶段。中性粒细胞是炎症反应最主要的细胞类型，也是引起再灌注时微血管堵塞和局部脑组织损伤的主要细胞^[17]。再灌注较晚阶段时单核细胞和巨噬细胞向组织渗出，并加重损伤及影响组织修复过程。因此炎症反应是引起微血管床及血液流变学改变和产生无复流现象的病理生理学基础。目前很多研究者认为缺血再灌注损伤特点就是自身免疫反应^[18]。 2.3.1 炎症反应触发微血管损伤机制

组织缺血期可激活补体系统或经细胞膜分解产生多种具有趋化活性的物质，如C3片段、白三烯等，吸引和激活中性粒细胞聚集于缺血区的血管内并进入组织^[6]，触发炎症发应，引起慢血流或无复流。再灌注期，中性粒细胞及血管内皮细胞表达黏附分子增加，大量黏附分子释放后促进中性粒细胞黏附和聚集。激活的中性粒细胞释放肿瘤坏死因子-a(TNF-a)、IL-1和IL-6，引起血管内皮细胞和白细胞表面黏附分子暴露，随着再灌注时间延长 致炎因子和白细胞激活因子如IL-8、血栓素A2和血小板激活因子等释放不断增加，进一步促进中性粒细胞的黏附和激活^[19]。而黏附的中性粒细胞与血管内皮细胞进一步激活，自身合成和释放更多具有趋化作用炎性介质，形成恶性循环，导致微血管机械性堵塞。

再灌注时，损伤的血管内皮细胞肿胀以及激活的中性粒细胞和血管内皮细胞释放大量缩血管物质，致微血管腔狭窄、血流受阻，造成慢血流和无复流的发生，加重组织细胞损伤。自由基和中性粒细胞黏附损伤血管内皮细胞致通透性增加，导致细胞间质水肿；而中性粒细胞从血管内游走到细胞间隙，直接释放细胞因子造成组织细胞的损伤。激活的中性粒细胞与血管内皮细胞释放大量致炎因子，如活性氧、蛋白酶、细胞因子、TNF-a和高浓度的一氧化氮等，可以产生细胞毒性，不仅损伤自身细胞结构和功能，而且使周围组织受到损伤，导致局部炎症反应。最近大量研究表明清道夫受体通过不同信号通路介导的免疫炎症反应在脑缺血再灌注损伤中起重要作用，干扰相关路径可保护脑缺血再灌注损伤^{[20, 21, 22]}。

NO是重要的血管舒张因子，主要由NO合酶(NOS)催化L-精氨酸合成，NO合酶包括内皮细胞型、神经元型和诱导型(eNOS、nNOS和iNOS)^[23]。HICH导致缺血再灌注产生大量亚硝基化合物，而iNOS和nNOS催化其产生大量的NO，可以直接触发细胞凋亡或破坏脑细胞^[24]。同时eNOS源性NO减少，对PI3-K/ Akt和MAPK/ ERK通路活化减弱，使VEGF和MMPs减少，脑微血管收缩、炎症介质产生增加，造成血脑屏障破坏，加重脑功能损害^{[25, 26]}。 2.5 兴奋性氨基酸毒性介导的损伤机制

兴奋性氨基酸毒性损伤机制在HICH缺血再灌注损伤机制中扮演着重要角色。HICH使血流减少致线粒体氧化磷酸化产生的ATP耗竭和Na⁺-K⁺-ATP酶泵紊乱，从而增加神经元钠和钙离子内流，使脑细胞去极化导致谷氨酸等兴奋性氨基酸释放^[27]，再次使细胞内钙超载并产生自由基激活突触后谷氨酸受体，最终造成神经元损伤^[28]。谷氨酸也通过活化蛋白酶和刺激谷氨酸受体诱导细胞内Ca⁺²超载,启动线粒体损伤^[29]。谷氨酸过度刺NMDA受体和AMPA受体，导致钙离子潮，其然后激活Ca⁺²依赖的细胞内酶如钙蛋白酶和半胱氨酸蛋白酶，最终导致线粒体功能衰竭，细胞坏死和细胞凋亡^[30]。 3 问题与展望

目前对于HICH引发缺血-再灌注损伤机制的认识及研究仍处于探索阶段，因此再认识HICH缺血再灌注损伤机制对于临床具有重要指导意义。其最根本的意义在于如何更好地解决既保证缺血再灌注损伤最小又能保证脑血流灌注，也就是如何使神经功能损伤降至最低，更好地提高患者生存质量。现阶段，HICH治疗主要是支持治疗、二级预防以及经典和微创手术，对于HICH缺血再灌注损伤引发的神经功能缺损，虽然已有关于病理生理机制以及临床治疗相关的研究，比如尼莫地平联合依达拉奉能显著促进HICH患者神经功能恢复^[31]。但仍缺乏高质量的循证性研究。另外，已有文献报道某些缺血再灌注相关分子标志物可以判断病情程度、预测预后。因此，在常规治疗的基础上，再干预这些靶点，将极大地改善患者的预后，比如烟酸及其衍生物通过增加eNO源性NO浓度活化PI3/Akt途径，改善脑血流、保护神经^[32]。总之，HICH缺血再灌注损伤机制的研究，仍处于探索阶段，仍需开展大规模的临床试验，实现临床转化，为HICH诊断、预后评价及研发分子靶点治疗药物提供理论依据，为临床治疗提供更可靠的指导。