银杏在我国的种植面积、地域分布较广，素有“活化石”之称。银杏叶的药用价值甚高，自上世纪以来，银杏叶提取物(extract of ginkgo biloba,EGb)广泛应用于心脑血管保护，银杏叶提取物中以银杏内酯和白果内酯为多，其中银杏内酯又分为A、B、C、K、J。银杏内酯B(ginkgolide B,GB)作为一种强力的血小板活化因子(platelet activating factor,PAF)受体拮抗剂，得到了国内外的公认，其具有抗血小板聚集、抗炎、抗凋亡、免疫调节等作用，并且毒副作用低，作为一种神经保护剂应用于临床。 1 GB的生物学特性

GB能抑制血小板聚集^{[ 1 ]}。有研究发现GB能激活基质金属酶-9(matrix metalloproteinase,MMP-9)下调环氧酶-1(COX-2)和血栓素A2(TXA2)的合成，增加环磷酸腺苷(cAMP)和环磷酸鸟苷(cGMP)的形成，产生抗血小板聚集效应^{[ 2 ]}。 2 GB的神经保护作用 2.1 GB对脑缺血模型的保护作用

通过对短暂性大脑中动脉缺血模型(middle cerebral artery occlusion,MCAO)的研究，GB对再灌21 h大鼠神经症状有明显的改善作用，GB 10 mg/kg、5 mg/kg能明显降低脑梗死范围^{[ 3 ]}。

有学者观察了MCAO中皮质及基底节区的病理变化，发现缺血后给予GB处理，在3 h内对基底节区以及5 h内对皮质的神经功能有改善作用并降低可梗死灶范围^{[ 4 ]}。有学者构建了高血糖大鼠MCAO，发现GB能明显降低正常血糖大鼠的梗死范围和神经缺损分数，降低高血糖大鼠ROS和丙二醛的含量^{[ 5 ]}。采用永久大脑中动脉局灶性缺血模型(pMCAO)研究GB的神经保护效应，EGb及GB能降低脑梗死范围和降低神经缺损分数^{[ 6 ]}。胡清文等通过双重结扎Wistar大鼠双侧颈总动脉构建急性不完全性脑缺血模型，用80 mg/kg GB灌胃后发现皮质及海马区坏死神经元减少，海马区病变部位减少，胶质细胞空化程度减轻，脑白质水肿范围略减少。且明显降低全血粘度、血浆粘度及红细胞聚集指数^{[ 7 ]}。 2.2 GB对缺血缺氧模型的保护作用

新生儿缺血缺氧是导致脑损伤和后遗症的常见原因，王军等^{[ 8 ]}利用新生7 d的SD大鼠缺血缺氧模型，观察到GB能下调脑组织caspase3表达及上调血管内皮生长因子mRNA的表达，减轻并修复脑损伤。孙明霞等^{[ 9 ]}采用相同模型，观察到GB抑制MMP-2及MMP-9，起到脑保护的作用。 2.3 GB对脑出血模型的神经保护作用

脑出血后血肿周围存在继发性神经损伤，包括脑水肿、细胞凋亡、自由基损伤等。应用EGb能明显降低脑出血大鼠的神经功能障碍，减轻脑出血后脑水肿；并且凋亡减轻，超微结构明显好转^{[ 10 ]}。 2.4 GB对帕金森病模型的神经保护作用

帕金森病是中老年人中常见的神经退行性疾病，在发病机制中其右旋谷氨酸是否参与发病是研究热点，有研究发现GB干预帕金森病小鼠模型，拮抗右旋谷氨酸的兴奋毒性，对谷氨酸能神经元具有保护作用^{[ 11 ]}。 2.5 GB对体外培养神经元的保护作用

有研究发现120 μmol/l的GB预处理体外培养的神经元，能提高细胞的存活率^{[ 12 ]}。徐静等^{[ 13 ]}采用体外培养神经元比较了GB和银杏叶提取物的保护作用，发现在不同剂量下均能不同程度的提高细胞存活率。有学者研究发现GB能抑制大鼠脑组织的炎性反应，并能够利用脂多糖对星形胶质细胞进行修复，并且GB通过拮抗β-淀粉样蛋白25-35的表达和缺血引起的细胞凋亡对神经元细胞具有保护作用^{[ 14 ]}。但也有学者发现GB预处理拮抗β-淀粉样蛋白1-42产生的突触损伤和认知功能降低，保护体外培养的神经元^{[ 15 ]}。 3 GB的神经保护作用机制

国内外的学者将GB的神经保护作用机制作为更深入的探索方向，但其机制并不是非常明确，分别在抗炎、抗凋亡、能量代谢、星形胶质细胞保护、抗兴奋性毒性及免疫调节等方面作了研究，以期更好的开发利用GB。 3.1 抗炎

刘永刚等^{[ 16 ]}用GB预处理大鼠MCAO，结果证实GB能降低脑内肿瘤坏死因子α(TNF-α)、血清白介素6(IL-6)、血清白介素1β(IL-1β)的含量和E选择素、细胞间黏附分子1(ICAM1)的表达。刘晖等^{[ 17 ]}用Longa法制作老龄大鼠大脑中动脉栓塞模型，经GB预处理后，得出与刘永刚等的相似结论。GB能够抑制氧化型低密度脂蛋白刺激的炎性蛋白^{[ 18 ]}。有学者采用小鼠MCAO，发现缺血后静脉给予GB能抑制NF-κB激活，降低TNF-α、IL-1β、iNOS水平^{[ 19 ]}。GB能够使损伤后的脊髓白质显著增多，同时减低促炎性因子mRNA的水平^{[ 20 ]}。 3.2 抗凋亡

王军等^{[ 8 ]}发现GB下调缺血缺氧性新生大鼠脑组织caspase3的表达。孙明霞等^{[ 9 ]}也采用缺血缺氧模型观察到GB能抑制基质金属蛋白酶MMP-2及MMP-9的高表达。有研究发现在小鼠胚胎干细胞中，GB激活JNK、caspse3和PAK2产生抗凋亡效应^{[ 21 ]}。脑缺血发生早期的神经元凋亡与PI3K/Akt信号通路密切相关^{[ 22 ]}。有学者发现GB预处理体外培养的神经元通过PI3K信号通路抗凋亡，发挥神经保护效应^{[ 12 ]}。也有研究表明GB通过Toll样受体4和NF-κB降低创伤性脑损伤引起的神经细胞凋亡^{[ 23 ]}。 3.3 对星形胶质细胞的保护

星形胶质细胞在脑缺血时发挥着神经毒性及神经修复的双重作用，有研究表明脂多糖(lipopolysaccharide,LPS)刺激体外培养的星形胶质细胞其炎性因子明显增加，GB能显著降低星形胶质细胞释放的NO、IL-6及趋化因子RANTENS的表达，对星形胶质细胞起到保护作用^{[ 24 ]}。有学者证实GB预处理星形胶质细胞能产生保护效应，并且可以通过上调红细胞生成素的分泌对神经元产生间接的保护作用^{[ 25 ]}。 3.4 抑制兴奋性诱导的神经元损伤

兴奋性氨基酸如谷氨酸在脑缺血、出血等病理条件下产生神经细胞毒性作用，加重损伤程度。研究发现GB能降低谷氨酸诱导的神经元变性坏死。有学者建立了大鼠原代培养的海马神经元谷氨酸毒性模型，发现用GB预处理后对谷氨酸所诱导的海马神经元损伤有保护作用^{[ 13, 26 ]}。有研究比较了MCAO纹状体中的细胞外氨基酸变化水平，发现GB预处理后降低了谷氨酸、天门冬氨酸以及甘氨酸，增加了细胞外γ-氨基丁酸水平，减低了兴奋性毒性，减少梗死范围^{[ 27 ]}。 3.5 改善能量代谢

能量代谢是维持细胞结构和功能所必需的，当能量代谢障碍时引起细胞功能及信号传递发生障碍，研究发现GB能提高ATP活性，改善病理状态的能量代谢。降低乳酸脱氢酶(LDH)的活性^{[ 3 ]}。 3.6 免疫调节

PAF受体信号通路与炎症、感染等疾病的关系及其在固有免疫应答中发挥重要作用，而作为PAF受体强效拮抗剂的GB对巨噬细胞具有免疫调节作用。GB能有效抑制LPS诱导的细胞增殖吞噬作用产生NO和ROS的水平，产生免疫抑制剂的作用^{[ 28 ]}。 4 结语

GB在多种疾病的模型中发挥神经保护作用。在脑缺血模型中减轻梗死灶，改善神经症状，减轻脑水肿；减少坏死神经元，降低血粘度。降低高血压性脑出血血肿周围脑水肿，改善神经功能障碍；对抗帕金森病模型中谷氨酸的毒性损伤。并可以通过体外培养的神经元的存活率。

GB作为一种PAF的强力拮抗剂，可通过抗炎、抗凋亡及改善能量代谢、抑制兴奋性氨基酸的毒性作用对神经元起保护作用，亦能通过星形胶质细胞的桥梁作用对神经元产生保护效应。GB也有免疫调节作用，并发挥免疫抑制剂的效应。但其产生神经保护效应的内在完整机制还有待于更多实验探究。