多发性硬化(multiple sclerosis,MS)是以中枢神经系统白质炎性脱髓鞘病变为主要特点的自身免疫性疾病，在欧洲国家MS发病率高达40/10万，亚洲国家约5/10万，近年来该病在我国的发病率呈增高趋势。MS的病因及发病机制迄今不明，目前认为与病毒感染、分子模拟、遗传、环境等因素有关。传统治疗MS的方法包括应用糖皮质激素、β-干扰素、免疫抑制剂及大剂量免疫球蛋白。免疫吸附法(immunoadsorption,IA)是一种选择性清除体内抗体的治疗方法，是治疗免疫系统疾病的一个新方向，近年来已逐步应用于对MS患者的治疗，并取得了较好的效果。现将免疫吸附法治疗MS的研究进展综述如下。 1 免疫吸附法治疗MS的机制

目前认为MS的发病机制为自主反应性T细胞通过血液进入中枢神经系统后，引起巨噬细胞聚集和激发B细胞反应，导致自身抗体的大量形成和细胞因子水平上升，最终引起免疫介导的神经脱髓鞘及轴索损害^[1]。其中，B细胞同自身抗体的产生关系密切，其通过活化T细胞抗原诱发细胞因子的产生^[2]，使MS患者脑脊液中的B细胞以及其衍生物水平升高^[3,4]。近期一项研究将MS患者免疫吸附清除物注入老鼠血液中，引起老鼠出现中枢神经系统脱髓鞘改变，证实免疫吸附法可有效减少MS患者体内的自身免疫抗体及细胞因子^[5]。免疫吸附法治疗MS主要通过以下三个途径实现：①直接清除患者血浆内的自主免疫细胞及细胞因子，降低其在血浆内的浓度；②促使免疫细胞及因子在体内的再分布；③改善患者免疫调节机制。尽管患者血浆中的抗体水平和疾病的严重程度并无明显相关性，但是临床实验证实免疫吸附可通过清除血浆中的抗体、补体、免疫细胞、细胞因子等达到治疗MS的目的^[6]。 2 免疫吸附法治疗MS的效果 2.1 免疫吸附法治疗激素难治性MS

2000年de Andrés等^[7]首次应用免疫吸附法治疗3例激素难治性MS患者并取得了良好效果。Franz heigl等^[8]对60位激素难治性MS患者进行长达6个疗程(一个疗程14 d)的免疫吸附治疗后发现，其中53名患者临床症状明显改善，6名患者无显著变化，1名患者症状加重，有效率88%，在396次的治疗中共出现4次(1%)严重并发症，轻微副作用及不适发生16次(4%)。近年来有较多与该结论类似的报道^[9,10]。同时，该报道称MS患者大部分在第2～4疗程时开始有好转表现，而达到类似的治疗效果，血液透析法(plasma exchange,PE)则需要6周时间，有多项研究结论^{[10,11,12,13]}支持该论断。鉴于免疫吸附对该类型MS的突出治疗效果，德国已经将免疫吸附法作为激素难治性MS的常规治疗方法及早期的辅助治疗手段。 2.2 免疫吸附法治疗复发－缓解型MS

目前免疫吸附法主要应用于危重型MS的治疗。2005年Moldenhauer等^[14]首次进行免疫吸附对复发－缓解型MS治疗的前瞻性研究，此实验共收集12例该类患者，在进行为期6个月的治疗后发现(在每次治疗之间有1周的间歇期)，扩展残疾评分量表(Expanded Disability Status Scale,EDSS)评分在最初基础上增加了0.5，达到了4.5～7，在治疗结束后第90天时患者的EDSS中位数水平下降了0.2，在一年后再次观察，EDSS数值则无明显变化，但同时进行的动态MRI结果在治疗前后无显著差异。近期的一项临床研究对6名激素难治性MS患者进行5个疗程(一个疗程14 d，每次2500 ml)的色氨酸(TR-350)免疫吸附治疗后发现，所有患者症状均有不同程度好转，50%患者的EDSS水平达到了4.2，而且，接受治疗患者的运动功能改善显著：5名患者在治疗前单次行走路程不能超过100 m，在治疗结束时，已可独立行走200 m，在治疗后4周时，患者行走能力接近正常，因此认为，免疫吸附对该类患者疗效确切^[9]。 2.3 免疫吸附法治疗视神经脊髓炎

视神经脊髓炎(neuromyelitis optica,NMO)是一种少见的视神经与脊髓同时或相继受累的急性或亚急性脱髓鞘疾病，过去临床上常将其作为MS的一种亚型。Koziolk等^[16]通过免疫吸附治疗11例视神经脊髓炎患者后发现，治疗前患者视力水平在0.12±0.12，在通过每天2500 ml的免疫吸附治疗6个疗程(一个周期14 d)后，其中8例(87.5%)患者疗效显著，在第3个疗程时视力达到0.47±0.32，至治疗结束时(180±10 d)，上升到0.89±0.15。有研究在对68例视神经脊髓炎患者进行免疫吸附治疗后认为治疗有效率可达到75%以上^[9]，而对MS的治疗有效率也超过65%^[9,15,17]，在治疗有效的患者血浆中，可溶性白介素受体水平降低，反之，则无该变化。另外，在有反应的病例中，EDSS水平呈动态表现，治疗前基础水平为4.06±1.82，在第60±10天时数值达到最小，为2.81±2.72，至治疗结束时则上升到3.44±2.38，在无反应病例中，EDSS数值无明显变化。与此相对应，功能障碍水平评分(incapacity status scale,ISS)水平在有反应的病例中由最初的8.00±9.02的基础水平下降到第180±10天时的5.75±6.78。更有报道^[18]称通过免疫吸附法治疗视神经脊髓炎患者30天后，视力由最初的0.07±0.08上升至0.71±0.43，在第180天为0.9±0.14。最近的一项前沿研究表明^[19]，免疫吸附对视神经脊髓炎的疗效确切，且较传统激素治疗及PE减少了并发症的发生。从以上可看出，免疫吸附治疗激素难治性视神经脊髓炎是可行且有效的。 3 免疫吸附法治疗MS的不良反应

免疫吸附法治疗自身免疫性疾病的不良反应较少，常见的包括血管反应(如中心静脉感染、颈静脉血栓形成)以及治疗相关性反应(如胸痛、寒战、呼吸困难、低血压、荨麻疹)等，这些通过对症治疗可以得到妥善解决^[20]。免疫吸附的操作相对简单、安全，约87.5%的患者可通过简单的外周静脉导入，穿刺失败和血肿的发生率约为5.5%。值得注意的是，有报道提出，患者在口服大剂量血管紧张素转换酶抑制剂(angiotensin converting enzyme inhibitor,ACEI)类降压药物时行免疫吸附治疗可引起缓激肽相关性休克和药物性缓激肽水平降低，而当患者口服5 mg的ACEI类药物(雷米普利)并不会引起严重不良反应。也有报道^[12]称在其施行免疫吸附治疗的过程中患者并未发生严重并发症，一些常规检查如血红蛋白、血肌酐水平、丙氨酸氨基转移酶、凝血功能、电解质等无明显改变，而免疫球蛋白IgA、IgG、IgM以及补体C3、C4水平在经过免疫吸附治疗后明显降低，但这些参数在治疗结束后会慢慢恢复。也有人认为虽然在免疫吸附治疗结束后短期内抗体水平即开始增长，但其机制并非自身抗体的增加，而是因为分解代谢以及免疫球蛋白的回流^[21]。另外有报道指出，抗体水平在免疫吸附治疗结束后第60±10天时仍可保持着低水平^[10]。 4 免疫吸附法同血浆置换法治疗MS的比较

血浆置换法(PE)通过清除自身抗体和改善免疫调节来治疗MS，已证实其对40%～50%的激素难治性MS患者疗效确切^[22,23]，因其显著疗效及较少的不良反应，已被欧洲MS治疗指南作为激素难治性MS的首选疗法^[21]和美国神经病学研究会推荐为治疗激素难治性MS的二线治疗方法^[22]。PE同免疫吸附均通过清除体内自身免疫性抗体而达到改善MS患者临床症状的目的，随着免疫吸附技术广泛应用于临床，近年来PE有被免疫吸附治疗取代的趋势^[10]。同PE相比，免疫吸附在治疗MS上更具优势：①具有更好的耐受性^[8]，通过对吸附柱的选择，可以有选择性、预见性地清除体内抗体及细胞因子，能有效减少患者对异体血浆及免疫球蛋白的输入依赖^[23]。相对于PE的不良反应如过敏反应、感染、凝血异常等的发生率却大大降低^[16,20,24]。②治疗MS患者的范围更广，有研究证实PE仅对II型MS有效，对I、III型无效，甚至可能会加重病情^[13]，目前临床通过病理学鉴定MS分型的技术尚不可行，也限制了PE在临床上的应用。③治疗MS的疗效更好^[16]。PE治疗复发型MS有效率为40%～70%，而免疫吸附法的治疗有效率可达到73%～85%，对于激素难治性MS患者免疫吸附治疗的有效率也可达到40%～50%^[25]。④采用免疫吸附法治疗的MS患者住院时间较短^{[10,11,12,13]}。

综上所述，虽然目前尚无针对性的免疫吸附同离体性药物治疗MS的有效性及安全性比较^[20]，但是免疫吸附法作为新型的治疗手段，在治疗MS患者，特别是激素治疗效果不佳的患者上，可有效弥补传统疗法的不足。但是，免疫吸附法应用于临床的时间尚短，其优劣还需要更多的临床实验来证实。