突触是神经系统内进行信息传递的结构基础，突触在其结构以及功能方面的可变性称为突触可塑性，与学习记忆功能密切相关。突触可塑性分为与传递效率有关的功能可塑性和与形态变化有关的结构可塑性。成年中枢神经系统的神经可塑性表现为树突功能的改变、突触重塑、突触发生、轴突出芽、轴突延长、长时程增强(long term potentiation,LTP)、神经元再生和抗凋亡、细胞信号转导途径的改变等方面^[1]。这些变化的发生与突触相关蛋白、兴奋性神经递质释放和其它神经营养因子作用密切相关。研究发现，氯化锂(lithium chloride,LiCl)具有多种生物学作用。术前7 d连续给予老年大鼠腹腔注射2 mmol/kg LiCl，具有防治老年大鼠术后空间记忆能力下降的效应^[2]。Jope^[3]提出LiCl可通过调整系统兴奋和抑制，降低兴奋性谷氨酸活性调节神经递质释放；通过调节信使系统影响细胞骨架蛋白合成；亦可调节第二信使、转录因子和基因表达信号。LiCl对突触可塑性的作用机制逐渐成为热门研究领域之一。 1 LiCl对突触相关蛋白的影响 1.1 生长相关蛋白-43

生长相关蛋白-43(growth-associated protein 43,GAP-43)是一种分子量为43 KDa的膜结合蛋白，主要分布于轴突生长锥以及突触前膜，是一种与神经生长发育、轴突再生和突触重塑密切相关的快速转运膜磷脂蛋白^[4]，国际上现已把GAP-43作为神经可塑性和神经元生长发育的首选分子探针。大鼠脑缺血再灌注后GAP-43表达增强对促进受损神经元轴突生长和突触重构以及神经元修复与再生起重要作用^[5]。给予癫痫大鼠急性期(术后30 min)和慢性期(持续7 d)LiCl治疗可激活Akt/GSK3β信号通路增高胚胎致死异常视觉(embryonic lethal abnormal vision,ELAV)/Hu家族成员中HuR和HuD表达，HuD和HuR RNA结合蛋白可结合到GAP-43蛋白3’端非翻译区(3’-untranslated regions,3’-UTR) mRNA的AU富含元件(AU-rich element,AREs)，通过对神经元mRNA的转录后调节发挥作用，增高GAP-43表达影响突触可塑性^[6]。 1.2 突触囊泡蛋白

突触囊泡蛋白(synaptophysin,SYP)是另一种鉴定轴突出芽和突触再生的特异性糖蛋白，分子量38 KDa，表达于中枢神经系统和周围神经系统所有神经末梢的突触前囊泡膜上，主要参与突触囊泡的运输与循环、神经递质的释放及突触的形成，被公认为是突触前终末的特异标记蛋白。反复脑缺血再灌注后海马门区SYP减少，小鼠学习记忆功能受损^[7]。单独给予LiCl对大鼠皮质区包括SYP在内的多种突触标记物蛋白表达水平均无影响，而LiCl联合氟哌啶醇或奥氮平能明显增加SYP水平和NCAM-140水平^[8]。另外，Wnt-7a是Wnt配体的一员，通过抑制糖原合成酶激酶-3β(glycogen synthase kinase-3β,GSK3β)活性、提高β-Catenin稳定性增加SYP聚集，给予体外培养海马神经元LiCl处理1 h后Wnt-7a和β-catenin表达水平增高、稳定性增强，但其下游底物cyclin-D1和c-Jun表达并无改变，说明LiCl短期处理虽能使Wnt-7a表达增高，但却不能通过Wnt目的基因对SYP聚集发挥作用^[9]。 1.3 突触后致密物质

突触后致密物(post synaptic density,PSD)是位于突触活性区突触后膜下方与胞浆相连的一层致密电子结构，积极参与调节神经递质的分泌、积聚及相应受体的生物功能。PSD-95是突触后致密物中的重要构成物质，是一种锚定受体的支架蛋白，本身并无蛋白酶活性，通过结合N-甲基-D-天冬氨酸(N-methyl-D-aspartate,NMDA)受体亚基C 末端和突触后致密物的其它下游信号分子，在突触水平调节细胞蛋白表达和酶的活性，对兴奋性信号转导进行整合。Kim等^[10]发现5 mM LiCl处理4 h可使海马神经元PSD-95表达水平增高150%，并呈时间和剂量依赖性，同时LiCl也能平行增加突触前标记物SYP表达。抑制突触后谷氨酸受体或者抑制突触前神经递质释放均能减少LiCl引起的突触形成，抑制GSK3β不能模拟LiCl产生的突触发生，而耗竭磷脂酰肌醇3-激酶(phosphatidylinositol 3-kinase,PI3K)和磷脂酶C(phospholipase C,PLC)上游的磷酸肌醇能模拟LiCl的作用，说明LiCl可通过不同于GSK3β的多靶点发挥作用。 1.4 微管相关蛋白

微管相关蛋白包括多种蛋白分子，Tau蛋白是其中一种重要的细胞骨架蛋白，仅在神经元中表达，主要定位于轴突，可结合轴突微管促进微管组装和维持己形成微管的稳定性。Tau蛋白过度磷酸化将失去与微管结合的能力，导致微管解聚、细胞骨架破坏、正常轴突转运系统受损、突触丢失及退行性改变。GSK3β是导致Tau蛋白过度磷酸化的关键激酶，Aβ1-42处理的大鼠海马神经元SYP和p-GSK3β表达水平明显减低^[11]，LiCl可通过抑制p-GSK-3βTyr279、216活性，降低Tau蛋白在Ser262和Ser396位点磷酸化程度^[12]。有研究发现侧脑室注射LiCl可显著逆转创伤性脑损伤(traumatic brain injury,TBI)后p-GSK3βSer9的降低及Tau蛋白的过度磷酸化，逆转TBI诱导的Morris水迷宫中潜伏期的增加和目标象限停留时间的减少，提示LiCl可减轻TBI所致的认知功能障碍^[13]。也有研究得到不同结果，发现TBI后Tau蛋白水平快速增高，轴突肿胀，但LiCl治疗不能明显降低Tau蛋白水平，只能通过增高神经胶质原纤维酸性蛋白(glial fibrillary acidic protein,GFAP)表达，减弱胶质瘢痕对轴突延伸的抑制作用^[14]。另外，LiCl可通过PI3K/GSK3β信号通路抑制GSK3β、减少其下游底物微管相关蛋白结肠腺瘤样息肉蛋白(adenomatous polyposis coli,APC)磷酸化表达，促使其从GSK3β/APC复合物中解离，进而增强脱磷酸化APC与微管末端结合能力，促进TBI后微管组装、增加轴突分支长度、增强微管稳定性^[15]。 2 LiCl对神经递质、NMDA受体的影响

中枢神经系统内50%快速突触传递由谷氨酸(Glu)介导的兴奋性突触完成。突触前释放的谷氨酸作用于突触后的两种离子型谷氨酸受体即NMDA受体和α-氨基羟甲基恶唑丙酸(α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic acid,AMPA)受体，产生快的与慢的兴奋性突触后电位。两种受体的功能型均分布在兴奋性突触的突触后致密区。缺氧缺糖能引起自身谷氨酸介导的兴奋性突触传递的增强，锂盐能增加突触前膜对谷氨酸的重摄取，降低细胞外谷氨酸浓度，减轻谷氨酸的兴奋毒性作用，降低 Ca²⁺内流，减少NMDA受体激活，从而减少细胞凋亡^[15]。

朱蓓蓓等^[16]研究了腹腔注射LiCl对根性神经痛大鼠痛行为的影响，结果提示LiCl可能通过抑制GSK3β活性、降低细胞内PSD-95调节的NMDA受体细胞内摄作用而达到对细胞表面NMDA受体电流的长效下调作用，尤其是NR2B电流。作为GSK3β选择性抑制剂，推测LiCl可能通过磷酸化或非磷酸化GSK3β的方式影响NR2B的表达而参与大鼠根性神经痛的形成和维持。 3 LiCl对突触功能可塑性的影响

对突触进行不同强度和不同频率的外界刺激可以引起突触兴奋性的改变，根据突触功能可塑性变化的性质不同，可分为LTP和长时程抑制(long term depression,LTD)。1 mgEq LiCl持续处理14 d可明显增强海马脑片齿状回(dentate gyrus,DG)兴奋性突触后电位(excitatory postsynaptic potentials,fEPSP)的输入／输出(input/output,I/O)反应和sEPSP的LTP以及群峰电位(population spikes,PS)，表明LiCl明显增强了DG区突触后反应的兴奋性、突触长度和颗粒细胞发生，增强突触可塑性^[17]。LiCl 能够完全阻断氧化剂(氯胺-T)对LTP的抑制作用，能够模拟还原剂(二硫苏糖醇)对LTP的增强作用，同时GSK-3β磷酸化表达水平增高，表明LiCl通过调控GSK-3β可实现对海马CA1区LTP的氧化调节，但该调控是直接作用还是间接作用有待进一步研究^[18]。 4 LiCl通过其它通路影响突触可塑性

早期的研究集中于锂盐对突触前神经元的调节作用，如神经递质的合成与释放、代谢及再摄取。近年来,更多的研究集中在锂盐的突触后效应,如对信号转导机制的调节上。 4.1 对脑源性神经营养因子的影响

脑源性神经营养因子(brain-derived neurotrophic factor,BDNF)是神经营养因子家族中的重要成员之一，主要在神经元胞体内合成，由顺行性轴浆运输至轴突末梢，在突触前调控中发挥作用。此外，BDNF还参与调节谷氨酸和GABA能突触的突触后神经递质受体的数量与分布，即突触后调控作用。LiCl可选择性增加BDNF mRNA外显子IV表达，激活BDNF启动子IV，抑制GSK3可以模拟LiCl引起的启动子IV激活，证明LiCl激活BDNF启动子IV的靶点是GSK3。既往认为抑制GSK3将失去对cAMP反应元件结合蛋白(cyclic adenosine monophosphate response element-binding protein,CREB)的抑制作用，这将引起启动子IV激活，而对LiCl敏感的启动子IV位于负责BDNF诱导的钙反应元件的上游区域，因此，GSK3抑制BDNF启动子IV可能是通过不同于CREB的其他未知转录因子发挥作用的^[19]。 4.2 对Wnt/β-catenin信号通路的影响

Wnt/β-catenin信号通路是调控神经发育过程的重要信号通路之一。在培养的神经干细胞(neural stem cells,NSCs)体系中，随LiCl浓度增加，NSCs中β-catenin蛋白表达逐渐增加而GSK-3β表达逐渐减少，证明LiCl可以明显抑制GSK-3β表达，从而在一定程度上减弱游离β-catenin被磷酸化降解的过程，并有效提高胞浆内效应分子β-catenin的水平，起到了间接激活Wnt信号通路的作用^[20]。 4.3 对细胞凋亡的影响

研究发现在脊髓型肌萎缩(spinal muscular atrophy,SMA)小鼠出现症状前给予连续LiCl治疗，虽不能改善疾病生存中值、运动行为和脊髓运动神经元(motor neuron,MN)谷氨酸能突触丢失，但锂治疗能抑制GSK-3β，减少骨骼肌细胞TUNEL阳性细胞计数，减轻细胞凋亡^[21]。 5 结语

锂盐具有抗应激、抗氧化及抗缺血缺氧的作用，可清除自由基，减轻脂质过氧化，减少细胞内钙超载，稳定细胞膜结构，并具有钙离子拮抗剂的电生理样作用。对LiCl作用机制尤其对改善突触可塑性分子机制的进一步深入研究不仅能增强对学习记忆分子机制的理解，同时将对防治与认知功能障碍有关的疾病起到积极的推动作用。