糖尿病周围神经病(diabetic peripheral neuropathy,DPN)是一类由于长期高血糖及心血管危险因素等共同作用所致的代谢和微血管改变而导致的对称性、节段依赖性的感觉运动多神经病变^[1]，为糖尿病中最为常见的神经并发症之一。其发病机制与微循环、血管活性因子、氧化应激、代谢、免疫以及神经营养因子等相关，目前存在多种假说，尚无法用单一机制来解释。DPN临床表现多样，根据临床病理可以分为对称性周围神经病变和非对称性神经病变。在临床上，对称性周围神经病变是目前DPN中最常见的病变类型，也是本文讨论的重点。典型的DSP可表现为慢性、末梢性、对称性的感觉支配障碍，并经常伴随着疼痛，最终可出现足部感觉障碍以及糖尿病周围神经痛(diabetic peripheral neuropathic pain,DPNP)。有部分病人可出现急性、非对称性的感觉及运动障碍等非典型表现^[2]。DPN症状首先起始于双侧脚趾处并逐渐向近端发展，随着病情的发展开始累及上肢，并伴有典型的手套袜子样感觉障碍，这些症状通常于夜间加重并影响患者的睡眠^[3]。目前，对DPN的治疗大多采取以控制血糖，延缓病情发展以及减轻临床症状为目的的综合性治疗。高压氧作为近些年来发展较快的一种有效治疗方式，可通过多种作用机制发挥其在DPN治疗上的独特优势。 1 高压氧治疗对血管的影响 1.1 高压氧治疗改善微循环

许多研究均表明微血管病变与DPN的发生密切相关。微血管功能失调在糖尿病的早期即可发生，并随着病程的发展而加重^[5]。在对链脲霉素(STZ)诱导的1型糖尿病小鼠^[6]以及高脂喂养低剂量STZ诱导的2型糖尿病小鼠^[7]的研究中均发现微循环灌流缺陷可引起神经细胞及神经内膜供氧不足从而影响神经功能并加快周围神经变性的进程。高压氧治疗能够激活细胞保护因子及促生长因子在血管内皮细胞中的表达，增强分子伴侣蛋白的合成，并且该反应的强弱随着高压氧压力的变化而变化表明血液中溶解的氧及其聚集程度对血管功能的改善有很大的作用^[8]。 1.2 高压氧治疗激活血管活性因子

动脉内皮细胞在维持血管正常功能中起着重要作用。血管内皮细胞中一氧化氮(NO)生成的减少可影响周围神经微循环功能从而加快DPN病程的进展^[9]。血管舒张因子NO的耗竭以及血管平滑肌内膜对NO敏感性的降低可引起血管平滑肌功能受损，而血管平滑肌功能的失调也将加快DPN病程的发展^[5]。高压氧可通过诱导内皮细胞一氧化氮合酶(eNOS)表达增强引起微血管内皮源性NO合成增加，微血管舒张，改善微循环^[10]从而减轻糖尿病周围神经损害。 2 高压氧治疗对氧化应激的作用

许多研究表明在1型及2型糖尿病中均可观察到活性氧物质(ROS)生成增加。在DPN中，晚期糖基化终末产物(AGE)、多羟基化合物、氨基已糖等旁路可直接通过形成ROS来改变细胞内的氧化还原量，以上旁路还可通过表达具有损害神经功能作用的炎性蛋白来引起周围神经系统中施旺细胞及神经胶质细胞受损^[11]，高浓度的ROS还可导致p53 依赖性平滑肌细胞调亡。α-脂肪酸可阻止周围神经病变的进程并通过抑制ROS的生成来减轻末梢周围神经的感觉运动障碍^{[12, 13]}，高压氧治疗可加强α-脂肪酸调节细胞外基质，下调炎性因子的作用以及增强血管再生基因的表达^[14]从而改善周围神经病变情况。此外，在对吸入常压高浓度氧及行高压氧治疗患者的研究中均未见活性氧损伤表明高压氧治疗并不增加氧化应激效应^[15]。 3 高压氧治疗对代谢的影响

许多研究证实DPN的病变程度与血糖的高低密切相关^{[16, 17]}。糖尿病中长期的高血糖状态可引起一系列的代谢紊乱，异常的代谢产物可通过影响神经的营养及血供从而引起DPN。 3.1 高压氧治疗抑制多元醇通路

在持续的高血糖状态下，多羟基化通路活性增强，该通路包含两个关键酶，即山梨醇脱氢酶(SDH)及醛糖还原酶(aldose reductase,AR)。在糖尿病病程中神经细胞外葡萄糖浓度升高，AR活性增强，山梨醇及果糖生成增加，使神经细胞内渗透压升高，导致神经细胞水肿及施旺细胞变性坏死。AR还可通过山梨醇途径使细胞质中Ca²⁺集聚引起12/15-脂氧化酶的激活，而后者可增加氧化应激从而加重神经细胞的损害。因此，高血糖及多元醇途径的过度激活是决定DPN严重程度的重要因素^{[18, 19]}。高压氧还可改善神经组织的供氧不足并增强其有氧代谢。而有氧代谢的增强可通过抑制AR的活性从而改善周围神经的功能^[20]。 3.2 高压氧治疗对蛋白质糖基化的影响

糖基化终末产物(advanced glycation end products,AGEs)的形成以及非酶促糖基化在糖尿病并发症的发病机制中扮演着重要的角色。高血糖状态中组织血糖水平的升高可使体内的葡萄糖与蛋白质发生非酶促糖基化作用，生成AGEs。髓鞘蛋白、轴索蛋白以及毛细血管蛋白基底膜等蛋白均可被糖基化从而引起髓鞘结构的破坏^[18]。AGEs还可影响一氧化氮合酶表达水平从而减少神经组织血流量并引起周围神经缺氧^[21]。此外，AGEs的堆积可增加自由基的释放，通过激活巨噬细胞产生肿瘤坏死因子α(TNF-α)等细胞因子干扰神经内膜功能从而影响神经纤维再生^[22]。在对小鼠进行长期的高压氧治疗过程中可发现其髓鞘再生可使神经功能有不同程度的恢复，结果表明长期重复的高压氧治疗可诱导神经髓鞘再生并可促进神经感觉运动功能的恢复^[23]。此外，高压氧还可通过减少TNF-α的生成来减轻神经受损所致的神经性疼痛^[24]，并可延缓疼痛的持续时间从而起到较长的止痛作用。 4 高压氧治疗的免疫调节机制

DPN的发生与免疫机制的异常密切相关并具有慢性亚临床低度炎症的特点。细胞间黏附分子-1(ICAM-1)、内皮细胞黏附分子-1(ECAM-1)、E选择素等反映慢性低度炎症的指标均与糖尿病并发症密切相关^[25]。在STZ诱导的DPN大鼠中可发现IL-1β在感觉神经元及周围神经内表达障碍导致STAT3信号传导通路及线粒体功能障碍从而引起外周神经病变^[26]。NF-E2相关因子(NF-E2-related factor 2,Nrf2)和核转录因子κB(nuclear factor-kappa B,NF-κB)也可通过相互作用或各自影响许多信号传导通路来调节氧化还原反应的平衡，从而在DPN的发生发展过程中起到了重要作用^[27]。高压氧可通过减弱Toll样受体传导通路来减轻NF-κB及其它细胞因子介导的炎症及免疫反应^[28]。在对小鼠进行7 d的高压氧治疗后可观察到促炎症因子IL-1β的表达受到抑制，而抗炎症因子IL-10表达水平的上升从而抑制炎症反应并起到神经保护作用，同时星型胶质细胞的激活也受到抑制。这些证据表明高压氧治疗可通过此种机制改善神经病变从而缓解神经性疼痛^{[29, 30]}。此外，高压氧在发挥其抗炎的同时还可通过刺激血管内皮源性生长因子以及神经胶质源性神经营养因子的释放来促进血管再生及神经生成^[31]从而延缓疾病的进程。 5 高压氧治疗调节神经营养因子的作用

神经营养因子为一类具有促进神经细胞存活、形态发展以及生理功能分化作用的蛋白质。神经生长因子(NGF)、神经营养因子-3(NT-3)、胰岛素样生长因子(IGF)在延缓DPN的发生发展过程中有着重要的作用。在持续的高血糖状态下，周围神经轴突施旺细胞生成的NGF及NT-3减少，并且该因子与轴突的联系减弱，从而加快DPN的发生发展^[32]。NGF可通过减轻组织损伤和炎症等一系列机制来延缓DPN的进展并缓解DPN所致的慢性疼痛^[33]。在中枢及周围神经系统中可发现广泛存在着IGF及其受体，对神经受损后运动及感觉功能的恢复起到一定作用。高压氧可通过刺激NGF及IL-10的合成来减轻神经损伤，改善症状^[34]。在临床方面的试验也可观察到经高压氧治疗的糖尿病足患者其血浆IGF-1浓度的升高及伤口愈合情况均显著优于对照组提示高压氧治疗可通过提高IGF-1浓度来促进血管及神经的恢复^[35]。

目前在临床应用方面，有多项临床试验提示高压氧治疗DPN有效。邬存鹃等^[36]用高压氧联合α-硫辛酸治疗DPN可改善患者的症状，提高正中神经和腓总神经感觉神经传导速度。李福平^[37]用高压氧治疗有效改善糖尿病足患者的临床症状，提高腓总神经、腓浅神经等感觉和运动神经传导速度。杨静等^[38]发现高压氧联合甲钴胺等治疗DPN可改善患者的感觉障碍、提高其腓总神经的感觉及运动传导速度。

总之，高压氧可通过提高血液氧张力及组织氧容量，减轻神经组织水肿，改善神经组织缺氧，促进有氧代谢、微血管再生及神经营养因子的生成，改善微循环，抑制TNF-α、IL-1、IL-6、IL-8等炎症因子的生成，促进IL-10抗炎因子释放，减轻炎症反应等多种方式起到神经保护作用从而改善DPN。不过高压氧治疗DPN的确切机制仍不是很清楚，有些新的研究提示在高压氧治疗DPN过程中还涉及到神经细胞胞体的蛋白合成及轴突转运，同时糖尿病性神经病相关基因表达的强弱对高压氧的治疗效果也有一定的影响，但由于这些假设还缺乏足够的证据来证实，因此如何阐明这些作用机制并实际应用于临床实践中，均需进一步深入的研究。