胶质瘤是神经系统最常见的原发恶性肿瘤，其中胶质母细胞瘤在首次确诊后平均存活时间约18个月，5年生存率只有2%^[1]。恶性胶质瘤一直是神经外科的难题之一，由于其病因和发病机制目前尚不完全明确，发病隐匿，呈浸润性生长，手术较难全部切除，术后复发率高，对放化疗常不敏感，在过去的几十年内进展不大，至今仍无较好方法提高患者的生活质量及生存率。如何找到一种有效方法或药物根治脑胶质瘤或降低其复发率，是目前面对的一个难题。线粒体18 kDa转运蛋白(18 kDa Translocator Protein，TSPO)介导脑内胆固醇运输，限制了甾体类激素合成的速度和数量，对胶质瘤的生长产生影响，这也是当今世界研究的新点和热点。现将这方面的进展综述如下。 1 线粒体18 kDa转位分子蛋白(TSPO)：脑胶质瘤细胞新标记

线粒体18 kDa转位分子蛋白(TSPO)位于线粒体外膜，1977年由Braestrup等^[2]首次在大鼠外周肾组织中发现，因其与苯二氮卓有很高的亲和性，为区别于中枢型苯二氮卓受体，命名为外周型苯二氮卓受体，(peripheral benzodiazepine receptor ，PBR)。TSPO主要参与了线粒体跨膜运输，故在2006年根据其自身结构特点，由Papadopoulos等^[3]建议更名为18 kDa线粒体转运蛋白。

哺乳动物的TSPO具有高度疏水性，富含色氨酸，由169种氨基酸组成，在线粒体外膜形成一个螺旋型的五次跨膜域，广泛存在于中枢神经系统及外周组织细胞线粒体外膜上，是一种膜蛋白受体^[3]，能与配体结合，包括外源性配体，如PK11195、Ro5-4864、药物地西泮等；内源性配体，如胆固醇、卟啉等。TSPO涉及多个方面的功能，包括胆固醇转运、甾体激素合成、线粒体呼吸、线粒体渗透性转运孔(mitochondrial permeability transition pore ，MPTP)的开放以及凋亡、细胞增殖、细胞免疫、应激反应等^[4]。

生理情况下，TSPO在一些腺体组织中表达丰富，如肾上腺、性腺等。然而，在脑组织中，除松果体和室管膜外，其它部位组织中表达很少，主要是胶质细胞，而在神经元细胞中几乎无表达。

病理情况下，TSPO在多种肿瘤中均存在高表达，包括乳腺、卵巢、直肠、前列腺、脑等部位的肿瘤。在脑胶质瘤中，TSPO存在过度表达，介导甾体类固醇的合成，并对胶质瘤细胞的血管生成、侵袭、迁移以及增殖具有调控作用，相关研究提示，随恶性程度增高，TSPO表达愈加明显，与胶质瘤患者的预后及生存时间成负相关，复发的胶质瘤与初发比较，TSPO表达增多，与恶性程度增加相关^{[5, 6]}。在不同胶质瘤细胞系中，TSPO也存在高表达，C6表达最高，T98最低，U87中等，体外成瘤试验显示C6最强，T98最弱，U87中等，凋亡检测发现C6最少，T98最多，U87中等，提示TSPO的表达越多，增殖越强，凋亡越弱^[7]。TSPO在胶质瘤中存在高表达，而正常胶质细胞或者神经元中，表达较少；表达程度与肿瘤分级相关，即分级越高，表达越明显。这些研究结果提示TSPO可能与肿瘤的高增殖、低凋亡特性有关，也就是说，TSPO有类似于癌基因的作用。TSPO在肿瘤中存在着特异性高表达，目前已经作为一种新的生物标记，被广泛应用于各种研究之中，如用于影像学PET特异性放射性受体显影^[8]。 2 TSPO介导甾体激素合成

TSPO在胶质瘤中通过介导胆固醇向线粒体内运输，调控甾体类激素合成，这也是合成其他神经甾体类激素前体孕烯醇酮的关键步骤^[9]。主要过程是：胆固醇与TSPO结合，通过线粒体外膜TSPO、VADC复合体运输到线粒体内膜，在胆固醇侧链裂解酶(CYP11A1)、铁氧化还原蛋白还原酶(ferredoxin reductase)、铁氧化还原蛋白(ferredoxin)及两个协同电子转移体的作用下合成孕烯醇酮。其它位于线粒体内的重要类固醇激素合成酶还包括3β-羟基类固醇脱氢酶(3β-hydroxysteroid dehydrogenase),11β-羟化酶(11β-hydroxylase)和醛固酮合酶(aldosterone synthase)^[10]。TSPO有一个胆固醇氨基酸共同识别结构(cholesterol recognition/interaction amino acid consensus，CRAC)能结合胆固醇，组成线粒体胆固醇转运过程中的一部分。人体内的许多甾体类激素都是由上述类固醇生物合成通路(steroid biosynthesis pathway)合成的，其中包括别孕烯醇酮(allopregnanolone)、皮质甾酮(allotetrahydrodeoxy)、皮质酮(corticosterone)等神经甾体类激素。甾体类激素的合成主要在线粒体完成，涉及到了多种蛋白，包括类固醇合成急性调节蛋白(steroidogenic acute regulatory protein StAR)、MPTP、TSPO等。 3 甾体类激素与胶质瘤之间关系

胆固醇的大量积累是肿瘤细胞区别于正常细胞的一个重要特点，早期流行病学研究显示长时间食用富含高胆固醇食物可能会促进肿瘤的生长与增殖^[11]。最近研究发现胆固醇的摄入量与消化道，乳腺，肺部等癌症发生呈正相关^[12]。胶质瘤患者血清胆固醇含量比正常人偏高，这提示胶质瘤与胆固醇有一定关系，并可能与肿瘤的恶性程度及预后有关^[13]。在针对胶质瘤C6细胞和初级小鼠星形胶质细胞的实验中发现TSPO的表达和胆固醇转运明显增加，进而促进甾体类激素的合成增多并转运至内质网，通过作用于特异性受体如雌激素受体(estrogen receptors ER)、表皮生长因子受体(Epidermal growth factor receptor EGFR)等促进胶质瘤细胞的增殖^[14]。通过研究小鼠C6胶质瘤细胞发现，孕酮(progesterone)能够刺激脑源性神经营养因子(brain-derived neurotrophic factor BDNF)基因的表达，促进胶质瘤细胞的增殖，表明甾体类激素与胶质瘤生长过程有关^[15]。这也更进一步说明类固醇激素与胶质瘤之间的密切关系。 4 甾体类激素与TSPO的相互作用

TSPO与体内甾体类激素水平之间存在着相互作用，一方面，TSPO可以促进甾体类激素合成，另一方面，体内甾体类激素水平也可以反馈抑制TSPO的表达。在研究卵巢切除的大鼠实验中发现，在中枢神经系统的一些区域，增强类固醇水平可导致TSPO水平的下降，而进一步实验提示中浓度的类固醇水平比高浓度水平明显促进TSPO的表达^[16]。外源性使用甾体类激素，同样会对TSPO表达和功能产生影响，例如绒膜促性腺激素可以使TSPO多聚化减少，从而影响TSPO活性，包括ROS的产生、甾体激素的合成等。孕烯醇酮也可以减少TSPO多聚化，从而减少与PK11195的结合及胆固醇运输^[4]。甾体类激素对TSPO的调节，对凋亡会产生影响，甾体激素可以减少TSPO多聚化，降低TSPO活性，和/或通过负反馈抑制TSPO的表达，从而抑制TSPO功能，抑制凋亡的发生。相反地，如果减少体内甾体类激素水平，尤其是孕烯醇酮的浓度，是否就可以增加TSPO表达，增强TSPO活性，是否也能达到促进凋亡，抑制肿瘤细胞生长的目的？研究发现，抗孕酮制剂米非司酮(mifepristone)在体外具有明显的抗胶质瘤生长作用，可能是通过上述负反馈机理起作用^[17]。 5 存在的问题与展望

TSPO介导胆固醇向线粒体内运输，合成甾体类激素，另一方面，甾体类激素反过来通过负反馈调节TSPO活性和表达数量，降低胆固醇运输，从而使甾体类激素合成下降，TSPO与甾体类激素这种调节作用的结果是脑内甾体类激素保持在一定的浓度，维持着脑组织细胞的增殖和凋亡平衡，保持在一定的数量范围之内。然而，在胶质瘤中，TSPO表达增多，细胞增殖加速，凋亡减慢，二者之间的平衡被打破，TSPO介导胆固醇运输，甾体合成的作用增强，相反，甾体类激素的负反馈作用减弱，其中的机理很不清楚，需要进一步研究在肿瘤微环境中，内源性甾体类激素对TSPO的负反馈作用如何，另外，外源性甾体类激素是否能够起到负反馈作用。

甾体类激素有促进胶质瘤细胞增殖的作用，理论上讲，甾体类激素的抑制剂或者拮抗剂，如米非司酮等可能具有抗肿瘤作用，这一点已经在一些研究中得到证实。然而，这一过程降低了甾体类激素的活性，是否会通过负反馈作用导致TSPO表达增加，活性增强，需要进一步研究。

总之，TSPO与甾体类激素关系密切，影响到胶质瘤的增殖和凋亡，调节着肿瘤的生长，开展此领域的研究或许可以找到胶质瘤研究新的靶点。