胶质母细胞瘤(glioblastoma multiforme,GBM)是神经系统最常见的恶性肿瘤(WHO分级Ⅳ级)，占神经外胚叶来源肿瘤的50％～55％，占成人颅内肿瘤的25％。目前，推荐GBM标准治疗方案为同步放化疗+替莫唑胺(TMZ)辅助化疗，即每天接受2.0 Gy外照射，每周连续5次，共6周，总剂量为60 Gy，同时按75 mg/m²连续口服TMZ42天，随之按照150~200 mg/ m²采用 5/28方案(每28天为一疗程，每疗程连续5天服药)辅助化疗。患者放疗结束后应复查头颅MRI，随后每2月复查头颅MRI。患者接受放疗后，早期在影像学上表现为原肿瘤内强化范围增大或出现新的强化区，该现象可发生于肿瘤的早期进展(early progressive disease,ePD)和肿瘤的假性进展(Pseudoprogression disease，PsPD)。放射性坏死(Radiation necrosis,RN)是PsPD的一种特殊表现形式^[1]。

根据MacDonald判定标准，ePD指放疗(或同步放化疗)结束后6个月内、每2疗程化疗后头颅核磁共振成像(MRI)提示基线病灶长径总和增加大于20%或出现新病灶。其中基线病灶长径总和虽增加大于20%，但临床症状无进展，且无严重占位效应，则视为疑似PsPD，后续仍行原方案2疗程化疗，再次行头颅MRI复查，病灶长径总和无变化或变小则判定为PsPD。临床研究表明^[2,3] 目前GMB患者在治疗过程中PsPD的发生率为13%～32%。GBM患者治疗过程中出现ePD表明当前治疗无效，应更改治疗方案，而PsPD的出现则表明当前治疗效果良好，应继续目前治疗方案。随着TMZ在GBM患者治疗中的应用，PsPD的发生率有所增加^[4],且临床随访发现^[2,5,6]发生PsPD的患者会有更好的预后。因而PsPD的准确诊断是避免更改有效治疗方案的关键。了解PsPD的发生机制，提高PsPD的早期诊断，对于保证GBM患者的疗效尤为重要。 2 PsPD的发生机制

关于PsPD的生物学发生机制目前尚未完全阐明，但对PsPD的发生有以下两种假说： 2.1 血管损伤假说

血管内皮细胞对放射治疗最为敏感，放疗时血管内皮细胞死亡使血脑屏障破坏，引起血管源性脑水肿，同时血管内血小板和白细胞激活使之闭塞，脑组织缺血、缺氧，脑组织的低氧进一步导致血管内皮生长因子的表达上调^[7]，血管系统的通透性增加，最终导致脑组织脱髓鞘变及坏死^[7],细胞坏死崩解的产物也可引起细胞毒性反应，促进炎症、水肿的发生。这些变化在影像学上表现为对比增强、范围增加及水肿形成，即PsPD。 2.2 肿瘤细胞破坏假说

由于TMZ在临床中应用后PsPD发生率有所增加，Hegi 等 提出TMZ可以诱导肿瘤细胞增值过程停留在G2/M期(此阶段的肿瘤细胞对放射线最敏感)，从而增强了射线对GBM细胞DNA的破坏能力，使肿瘤细胞大量坏死、崩解，引起肿瘤细胞周围炎症渗出、组织水肿，在影像学表现为假性进展。

由于PsPD确切机制的复杂性,以上两种假说只是基于临床现象的猜测。“血管损伤假说”即血脑屏障被破坏,造影液外渗^[7,8]，可用于解释PsPD患者影像学上对比增强；“肿瘤细胞破坏假说”也许可以解释TMZ应用于临床后提高了GBM患者的生存期^[9]。 3 PsPD的诊断

目前国际上尚无PsPD的明确诊断标准，仅仅依靠传统的MRI及其增强影像不能明确区分PsPD和ePD，在组织病理诊断缺乏的情况下，对PsPD的诊断应综合考虑患者的临床资料、生物标记物以及影像学检查。 3.1 临床资料

详细询问患者接受放疗病史，确定有无放疗剂量超标，不恰当的放疗是引起RN的主要原因；PsPD患者出现临床症状的时间往往较ePD更短，有的患者在放疗末期就会出现头痛等颅高压症状^[10]。 3.2 生物标志物

临床研究发现^[6] MGMT启动子甲基化患者发生PsPD的机率明显增加。Gunjur等^[6]在临床研究中发现MGMT启动子甲基化在PsPD治疗组和ePD治疗组分别为91.4%和41.3%。Brandes报道在PsPD患者中MGMT启动子甲基化率明显高于ePD患者组。MGMT启动子甲基化是预测GBM患者预后最有效的生物标志物^[11]。

P53作为一种抑癌基因，其表达可以抑制DNA损伤修复酶MGMT活性，从而抑制癌基因的增殖^[12]。P53的过度表达同样可以作为预测接受同步放化疗及TMZ辅助化疗的GBM患者是否会发生PsPD的生物标记物之一^[12]。Pouleau 等^[13]提出了相似的观点。

另有报道^[8]异柠檬酸脱氢酶-1(IDH-1)突变可以作为预测PsPD的生物标志物。但有文献报道IDH-1基因在间变胶质瘤中的突变率可高达65%，而在原发性GBM中仅5%~12%左右。故IDH-1的突变一般不用来评估GBM综合治疗后的PsPD。 3.3 影像资料

PsPD与ePD在临床表现以及影像学极为相似，以MRI为基础和以PET为基础的影像技术对于两者的鉴别可以起到一定的帮助作用。 3.3.1 以MRI为基础的影像技术

当肿瘤出现ePD或PsPD时传统MRI都会表现为对比增强、范围增加及水肿形成，在影像学中无鉴别意义，因此传统的MRI在区分ePD和PsPD时存在明显的不足。

核磁共振波谱成像(MRS)技术可以观察神经生物学中的多种代谢产物，包括N-乙酰天门冬氨酸(NAA)、胆碱(Cho)、肌酸(Cr)、乳酸(Lac)及脂质(Lip)等。肿瘤进展时主要表现为NAA/Cr比值明显降低，Cho/Cr和Cho/NAA值明显升高，而放射性坏死表现为Lip明显升高、Cho/Cr值下降或NAA等其他所有代谢物峰值均降低或消失，Cho为诊断GBM复发最重要的指标。

磁共振灌注成像(PWI)根据示踪原理可显示组织或器官的灌注特征，主要通过观察相对脑血容量(rCBV)鉴别PsPD和ePD。Tsien 等^[14]指出对于接受TMZ同步放化疗的GBM患者，通过比较治疗前与治疗3周时基于体素(voxel by voxel)的反应参数图(Parametric Response Map，PRM)，可以准确的鉴别PsPD和ePD。Seymur 等^[15]报道将钆特醇(gadoteridol)造影剂改为纳米氧化铁(ferumoxytol)，可提高ePD的诊断准确性。但是由于大量的技术要求限制了PWI的广泛应用，所以目前PWI还没有成为常规鉴别肿瘤进展的有效手段。

磁共振弥散加权成像(DWI)用于鉴别PsPD和ePD时特异性低，目前已很少用到。 3.3.2 以PET为基础的影像技术

氟代脱氧葡萄糖(18F-FDG)PET有助于鉴别GBM进展和放射性坏死，18F-FDG PET根据GBM细胞代谢快，对18F-FDG的摄取增加，从而显示出异常浓聚，而坏死组织对其摄取减少，显像存在不足^[4]。但考虑到脑组织对葡萄糖的利用使其背景较高，其敏感性及特异性有所降低，新的显像剂18-氟代多巴(18F-DOPA)在正常脑组织中的摄取明显低下，可提高诊断的敏感性和特异性^[16]。

123I-IMT SPECT在区别ePD和PsPD时与PET相似,可以通过对感兴趣区域吸收峰值的分析判断该区域的性质，由于SPECT空间分辨率低、信噪比低同时价格昂贵，目前并未用于临床鉴别ePD和PsPD^[17]。 目前组织病理诊断仍然是鉴别PsPD与ePD的金标准，但是基于患者的临床资料、生物标记物以及影像学检查的综合诊断同样可以大大提高PsPD诊断的正确率。 4 PsPD的治疗

对于术后GBM患者，在同步放化疗治疗结束后的前6月随访过程中，对于无临床症状或症状轻微患者，应继续口服TMZ治疗，同时进一步定期随访观察；对于可疑肿瘤进展患者，可行大剂量类固醇激素短期试验性治疗，如果治疗效果明显，应继续口服TMZ，同时进一步定期随访观察，对于占位效应明显，激素治疗效果不佳的患者，若手术相对安全，可以考虑再次手术缓解患者症状^[2,4,18,19]，并且术后病理结果可以指导进一步治疗。另有报道^[20]指出贝伐单抗在治疗PsPD时效果显著，但具体治疗效果仍有待多中心大样本实验进一步核实。

综上所述，PsPD是GMB治疗过程中常见的影像学现象，特别是接受同步放化疗的患者。对于接受同步放化疗前已行PRM患者，可以通过与标准治疗3周时所采集的PRM进行比较，早期鉴别PsPD和ePD。如遇到疑似PsPD且早期未行PRM患者，可通过MRS和PET/SPECT的影像学改变进行评估，是否更换化疗方案需慎重考虑，是否手术治疗更应全面衡量，如果影像学占位明显，临床上有严重的颅高压症状，那么手术减压治疗是必要的，术后病理结果可用于进一步指导临床治疗，随后的密切随访观察仍是鉴别PsPD与ePD最重要方法。