烟雾病（moyamoya disease，MMD）是一种少见的病因不明的慢性进行性脑血管闭塞性疾病，其好发于10岁以下儿童和30岁以上青年，多见于日本和中国等亚洲国家^[1]。该病临床的主要表现为脑缺血及出血两类，诊断“金标准”为脑血管造影^[2]，典型表现为颈内动脉末段（双侧或单侧）进行性狭窄和（或）闭塞，以及大脑底部异常血管网的形成^[4]。本文就该病的病因学及临床诊疗进展作简要综述。 1 烟雾病的病因学及发病机制 1.1 遗传性因素

流行病学研究显示烟雾病患者中6％～12％有家族史，提示遗传因素在烟雾病的发病过程中起着极其重要的作用^[5]。有研究显示，家族性烟雾病的遗传方式为伴有不完全外显率的常染色体显性遗传，其主要基因位点可能存在于染色体17q25.3上^[6]。Kamada等对72例烟雾病患者进行GWAS研究，结果发现了一个全新的易感基因RNF213，并且发现该基因与家族性烟雾病的相关性很高^[7]。顾宇翔等选取170例汉族烟雾病患者和507例对照者，针对RNF213 基因的SNP位点进行的关联研究发现，RNF213 基因的R4810K位点突变显著增加烟雾病的患病风险，而另一个位点A4399T可能与出血型烟雾病相关^[36]。

目前认为MMD属多基因遗传病，有几位作者报道了家族性MMD致病基因定位^[8]，Ikeda等发现该病基因位于3P24.2-26，Yamauch等人则认为该病基因位于17q25，与Ⅰ型神经纤维瘤基因邻近，推测在MMD致病机制上两者存在相关性。 1.2 免疫学因素

烟雾病并不是传统意义上的自身免疫性疾病，但很多研究报道，病变部位血管内膜增厚层内存在大量IgG、IgM等免疫球蛋白的沉积，患者血液内α2巨球蛋白、转铁蛋白水平升高，因此免疫介导的病理改变可能参与了烟雾病的发病过程。Kim等发现，甲状腺自身抗体与烟雾病的发病密切相关^[9]。除了甲状腺自身抗体，包括血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF），碱性成纤维细胞生长因子（basic fibroblast growth factor，BFGF）和转化生长因子β（transforming growth factor beta，TGF-β）在内的多种与血管新生相关的细胞因子都被证实在烟雾病患者体内表达异常^[10]。Masuda等报道，MMD患者颈内动脉主干血管内膜增生的主要成分为平滑肌细胞（smooth muscle cells，SMCs），同时可见巨噬细胞和T细胞存在^[11]。巨噬细胞在缺氧状态下具有血管发生的作用，该细胞产生的白介素-8对内皮细胞具有趋化作用，诱导它们的增殖，并引起血管内膜增厚^[12]。

Steinberg等利用高通量蛋白阵列芯片对59例烟雾病患者检测，分析6种与烟雾病相关的自身抗体，分别是β淀粉样蛋白/A4蛋白（amyloid beta A4 protein，A PP），G蛋白通路抑止因子1（G protein pathway suppressor 1，GPS1），13-维甲酸刺激因子（stimulated by retinoic acid 13，STRA13），β连环蛋白1（caten in beta 1，CTNNB1），受体酪氨酸激酶样孤立受体1（receptor tyrosine kinase-like orphan receptor 1，ROR1）和Discoidin I样域蛋白3（discoidin I-like domains 3，EDIL3），这是国际上首次应用蛋白芯片技术对烟雾病的免疫机制进行研究^[13]。张正善等通过对114例儿童烟雾病患者与114例健康对照者的血液样本检测，证实甲状腺自身抗体水平与烟雾病发病密切相关^[14]。此外，张东等^[15]发现BFGF在中国烟雾病患者的体内表达增强，刘新峰等^[16]发现基质细胞衍生因子（stromal cell-derived factor 1α，SDF-1α）、基质细胞衍生因子受体4（chemokine receptor type 4，CXCR4）和CD34阳性细胞表达水平升高与烟雾病相关，苏敏等^[17]发现S100A4蛋白在血管内膜及中膜平滑肌细胞中表达增强。

目前，对于MMD的自身抗体检测，仍有很多问题尚待明确，但其在发病机制和临床诊疗中的应用价值是值得肯定的。 1.3 其他因素

其它与MMD的发病有关的因素，主要有感染、放射性损伤、神经内分泌、外伤等。有作者报道，约20%的MMD患者发病前有明确的感染史，如钩端螺旋体、结核、风湿、病毒性感冒（EB病毒）等^[18]。对于放射性损伤，有文献报道称神经纤维瘤和视神经胶质细胞瘤放疗后发生MMD的概率高达60%，视神经胶质瘤放疗后可出现动脉瘤、血管狭窄等病理改变，且在青年患者中出现率较高^[12]。 2 烟雾病的临床特征 2.1 临床表现

MMD的主要表现为脑缺血及出血两类：儿童患者主要表现为脑缺血症状，如短暂性脑缺血发作（TIA），缺血性脑卒中和脑血管性痴呆等，出血较少见。Imaizumi等研究发现，MMD儿童的智商从有症状时就开始降低，但到了发病10年时渐趋平稳^[19]。成人患者多以脑出血症状为首发症状，常有脑内出血、脑室出血、蛛网膜下腔出血三种类型，可有头痛、昏迷、偏瘫及感觉障碍等表现^[3]。研究显示，出血位于基底节者占40％，脑室出血者占30％，丘脑出血破人脑室者占15％，其他脑内血肿占5％^[20]。有报道，在出血型的患者中，再出血是预后差的首要影响因素,再出血与年龄有一定关系，46～55岁者出血危险性逐渐增加^[20]。 2.2 诊断及辅助检查

目前认为，数字减影血管造影(DSA)为主要检查手段及诊断“金标准”。1997年日本厚生省moyamoya病研究委员会推出，该病放射学的诊断标准^[21]：①ICA末端及MCA和ACA起始段狭窄或闭塞；②颅底动脉充盈相可见闭塞处附近的异常血管网；③双侧受累。满足上述三个条件并排除系统性疾病后诊断即可成立。Suzuki和Takaku据疾病发生发展过程提出将烟雾病的血管造影表现分为６期：①双侧颈内动脉虹吸部狭窄，无烟雾状血管；②烟雾状血管开始出现；③烟雾状血管增加；④烟雾状血管开始减少；⑤烟雾状血管明显减少；⑥烟雾状血管消失^[35]。

DSA的典型改变是双侧ICA远端、MCA和(或)ACA近端狭窄或闭塞，伴临近脑底部网状血管形成。但是，约30．3％的患者后循环受累，且在以缺血为主要症状的患者中多见，表现为同侧大脑后动脉(PCA)狭窄或闭塞致同侧脑血流动力学改变和脑缺血表现，且可同时影响前循环和后循环供血区域^[22]。根据烟雾状新生血管的位置，分为①基底型：因ICA颅内段病变致脑底部穿通动脉侧支形成，病程按照Suzuki分类发展；②筛型：主要由眼动脉分支供血的前颅底、眶顶网状扩张侧支血管形成和穹隆烟雾血管，该型可逐渐向基底型转变；③穹隆型：颅内外血管通过硬脑膜、软脑膜上的侧支相沟通；④后循环型：PCA发生类似病变引起后颅底代偿侧支形成^[35]。

有研究认为，开始筛查烟雾病时则要首选无创价廉的经颅多普勒超声（TCD），尤其是症状极轻或无症状的患者^[23]。TCD对侧枝循环开放判断有很高的敏感性及特异性^[24]。在确定侧枝循环方式的同时测定闭塞侧大脑中动脉的血流速度和脑血流动力学自动调节功能尤为重要，为估计患者的病情和预后、评价治疗效果提供了重要依据^[25]。 3 治疗 3.1 内科治疗

在缺血或出血的急性期，特别是有不自主运动症状的患者，可予甘露醇和皮质激素控制脑水肿。抗血小板聚集药、扩血管药和改善微循环药也可用于缺血性发作。但目前尚无任何内科治疗措施能够阻止病变的发展或防止缺血和出血再次发作，及时、恰当的手术干预是主要的治疗方式^[26]。 3.2 外科治疗

目前，外科手术是治疗MMD的主要方法。手术的主要目的是改善缺血脑组织的血供、减轻神经功能缺损。研究表明，外科治疗较内科治疗或自然病程预后要好，可降低脑缺血的发生率^[27]。 3.2.1 手术方式

外科手术的方式主要分为直接血管重建术、间接血管重建术和联合血管重建术^[37]。但由于缺少前瞻性随机对照临床研究，目前尚没有一种手术成为治疗MMD的标准。 直接血管重建多用于颞浅动脉（STA）与大脑中动脉（MCA）的分支吻合，包括颞浅动脉-大脑中动脉（STA-MCA）吻合术、 颞浅动脉-大脑前动脉 （STA-ACA） 吻合术、 颞浅动脉-大脑后动脉（STA-PCA） 吻合术和枕动脉-大脑中动脉 （OA-MCA）吻合术等；间接重建是从颈外动脉供血区游离一部分带蒂组织，敷贴于大脑皮质表面,通过产生新的侧支循环向受累区域供血,包括多处钻孔术、脑-硬脑膜-动脉-颞肌贴敷术（EMADS）、脑-颞肌贴敷术(EMS)、脑-硬脑膜-动脉贴敷术(EDAS)、脑-颞肌-动脉贴敷术(EMAS)、脑-动脉贴敷术(EAS)、脑-帽状腱膜(骨膜)贴敷术和脑-大网膜贴敷术等。对出血性烟雾病的患者，出血灶较小可采取内科治疗。外科手术是其主要治疗方法，治疗关键在于减少再出血风险，其预后主要取决于出血部位、出血量、有无再出血及治疗时机等。若出血灶较大有脑压迫者或脑室内出血者，应积极采取手术吸除血肿或脑室内引流术，待3个月后行血管重建手术评估。如有合并责任动脉瘤应予以介入治疗，减少再出血的风险。选择好个体化治疗方案是提高出血性烟雾病治愈率的关键。 3.2.2 手术效果

在手术疗效评估方面，烟雾病患者术后再出血风险及患者认知功能的评价是近几年国际上争议较大的热点问题。目前暂时没有临床研究报道单独行直接血管重建术后的长期预后^[28]。直接血管重建术能立即改变脑缺血区血供及脑血流动力学，脑缺血症状得到很快改善^[29]。但直接血管重建术也不完全安全，术后脑血流量的立即增高及脑血流动力学的改变,部分患者可出现短暂的神经功能障碍，也可能形成新的动脉瘤，甚至导致动脉瘤破裂出血，还可能加快颈内动脉狭窄的进程。直接血管重建术的缺陷主要有：①儿童患者的STA和MCA管径很小（直径<0．7 mm)，吻合难度大，对较小的血管行吻合术时形成血栓的风险较高；②术中临时阻断MCA使术后脑卒中的风险增高；③除非MCA近端相对完好，否则吻合术后能否为病侧大脑提供有临床意义的血流尚存疑问；④单独行STA-MCA 吻合术并不改善ACA和PCA的血供，甚至可能会致使PCA狭窄，而PCA的狭窄可能是术后复发脑缺血症状的一个重要因素^[30]。尽管有诸多缺陷，直接血管重建术目前仍是最基础的手术方式。

间接血管重建术多用于儿童患者和血管条件不宜行直接搭桥的成人。目前临床上采用的间接血管重建术对改善前循环血流作用明显，但对后循环的异常增生血管影响不大。术后随着病情的发展，后循环异常扩张增生血管发生出血的机会可能增大^[31]。间接血运重建手术难度较直接血管重建术低，尽管建立侧枝循环的时间较缓慢，但仍然值得进一步深入探索研究。因此，越来越多的临床医生尝试联合采用两种甚至多种方式，以求扩大有效面积，改善手术效果。Kim等^[32]对手术患者随访发现，脑-硬脑膜-动脉贴敷术与双侧脑-帽状腱膜(骨膜)贴敷术联合应用较之单纯的脑-硬脑膜-动脉贴敷术效果明显增强，表现为大脑前动脉供血区症状(分别为81％和40％)、SPECT所示血流动力学(分别为70％和52％)的改善，血管造影所示新生血管(分别为79％和16％)的产生。这种联合手术能同时改善ACA和MCA供血区的血供，尤其对增加儿童ACA供血区的脑血流和脑血流储备有明显效果(57％),但术中打开蛛网膜对手术效果的影响尚存在争议。国内有研究表明，综合术式(即颞浅动脉-大脑中动脉分支吻合术结合脑-硬脑膜-肌肉血管融合术)是治疗成年烟雾病患者有效而合理的选择方法^[33]。何种治疗方法更有利于治疗MMD仍存在较大争议，需要更进一步的临床与试验予以证实。 3.2.3 手术时机

Kuroda等对52例患儿的智商进行了检测，结果表明，术前有缺血性卒中和行“小范围”间接血管重建术与IQ预后欠佳有明显相关性^[34]。因此，早诊断早治疗和扩大血管重建术范围对智能发育有重要意义。对有症状患者，应及早手术，且有症状侧优先，对无症状但有影像学改变的病变侧，也应尽早行二期手术。外科手术对治疗烟雾病有重要的作用,但对患者及术式及手术时机的选择，仍然需要进一步的探索。 3.3 展望

近10年来，随着国内外医学交流的不断加强和国内学者的不懈努力，我国烟雾病的基础研究和临床诊疗工作得到迅速而全面的发展。对于MMD，人们希望能通过基因治疗防止颈内动脉再狭窄、促进缺血脑组织的血管生成等，为外科治疗找到良好的辅助和补充手段。我们相信，随着分子遗传学及蛋白质组学研究的发展，有望在烟雾病的病因及发病机制研究中获得突破，从而可能对诊断和治疗带来划时代的改变。