胶质母细胞瘤(Glioblastoma,GBM)是最常见的原发性脑肿瘤，在脑胶质瘤中占45%，中位生存期为8.5～10个月。尽管目前的积极治疗方式是手术治疗为主，联合辅助放化疗，但是患者的预后仍不理想^[1]，一般平均存活仅9～12个月。随着对于胶质瘤的血管生成机制的深入研究以及血管正常化的提出，抗血管生成药物成为了治疗胶质瘤方案中的热点。本文主要针对贝伐单抗在抗血管生成方面治疗胶质瘤的机制及进展进行描述。 1 胶质瘤中血管生成机制

血管在胶质母细胞瘤中主要通过三种信号通路生成：①VEGF信号通路。②Tie2/血管生成素信号通路。③Notch信号通路。目前临床靶向治疗药物只针对于前两种信号通路。而VEGF信号通路又是三种通路中最主要也是研究最多的信号通路。研究发现，VEGF在恶性胶质瘤中呈高度表达（约96%）^[2]。且VEGF在胶质瘤及其周围组织中均有表达，但在正常组织中几乎不表达^[3]，特别是VEGF-A在胶质母细胞瘤组织中高度表达，这也使得VEGF成为了治疗高级别胶质瘤的重要靶点^{[4, 5]}。Plate等研究表明，肿瘤血管是通过以下几种方式生成的：①出芽式血管生成。②血管的共选择。③血管套叠。④血管生成拟态。⑤骨髓源性血管生成。⑥肿瘤干细胞衍生的血管生成。⑦骨髓细胞介导的血管生成^[6]。这些非正常的血管生成方式，致使产生不成熟的血管，从而导致了肿瘤内部血管因缺乏正常生理结构而呈现高渗透性，使得肿瘤组织周围出现水肿、出血、循环障碍以及代谢产物的堆积，影响了肿瘤代谢的微环境，致使肿瘤内部出现缺氧及酸中毒，而微环境的改变（特别是缺氧）又刺激了肿瘤血管的生成。这样就形成了一个肿瘤血管非正常化的恶性循环^[7]。 2 贝伐单抗的作用机制

贝伐单抗是一种重组的人类单克隆IgG抗体，可以特异性的拮抗VEGF（特别是VEGF-A），阻碍VEGF-A与VEGF受体（VEGFR1，VEGFR2）结合，从而减少新生血管生成，以抑制肿瘤生长。这种拮抗VEGF的效应是可以切除那些不成熟的血管，诱导血管正常化，从而增加了肿瘤内部的灌注以及改善了缺氧的微环境。Fischer等的研究发现所有患者在贝伐单抗治疗后均出现微血管密度降低，并提出血管的形态在抗血管生成药物治疗前后有变化，治疗后表现出血管正常化^[8]。一项临床研究表明，胶质母细胞瘤在抗血管治疗后可以增加血灌注量^[9]。另外，在胶质瘤模型实验中，肿瘤内部的血管正常化可以恢复血脑屏障功能，从而抑制脑水肿的形成^[10]。以上均表明贝伐单抗对于抗肿瘤血管生成方面的显著效果。

但是，贝伐单抗治疗会引起一些继发机制，导致胶质瘤的复发及恶化。研究表明，在肿瘤内部坏死组织周围存在假栅栏样胶质瘤细胞（pseudopalisading gliomas cells），这种细胞是缺氧介导的肿瘤转移细胞。这些细胞被证实为处于缺氧条件下，并且试图从低氧微环境中逃逸的肿瘤细胞。当血管正常化后可以促进此类细胞的转移，导致肿瘤复发，被认为是促胶质瘤细胞迁移的关键。同时，在贝伐单抗治疗中原癌基因C-MET蛋白的表达增加，被认为是引起侵袭的又一原因。现已证实，在贝伐单抗治疗胶质母细胞瘤过程中C-MET蛋白被激活，贝伐单抗在降低VEGF水平的同时，降低了磷酸酪氨酸磷酸酶的活性，促进了C-MET蛋白磷酸化，其结果导致肿瘤组织促转移表型的形成^[11]。此外，Grau等研究发现在使用贝伐单抗治疗14天后，内皮细胞缓慢增值了25%~30%，证实了在胶质瘤细胞中引起了VEGF-C和VEGF-D的表达。从而认为VEGF-C&-D很可能就是抗VEGF治疗中致使二次血管再生的促血管生成因子^[12]。此外，在贝伐单抗治疗过程中，基质金属蛋白酶(MMP）的分泌及表达会增加，其作用为降解细胞外基质以及促进肿瘤的转移。通过使用MMP抑制剂可以降低胶质瘤C的迁移能力，更证实了MMP的上述特点^[13]。而其他一些如缺氧诱导因子-1（HIF-1)、肌醇酶-1（IRE-1）等因子，在贝伐单抗治疗后肿瘤复发过程中也相继被证实表达增加，其对胶质瘤细胞的侵袭迁移的作用需进一步考证。 3 贝伐单抗的治疗效果 3.1 贝伐单抗单药治疗高级别胶质瘤

一项统计学调查显示贝伐单抗用于治疗新发高级胶质瘤（AVAglio注册921例，RTOG注册637例）患者使用前后总生存期OS无统计学意义，但明显延长无进展生存期（AVAglio：10.6VS6.2；RTOG：10.7VS7.3）。一个单中心实验应用贝伐单抗5mg/kg，每三周一次治疗14位复发胶质瘤患者，结果发现5人有部分缓解，7人病情稳定，2人出现疾病进展，没有出现3-4级不良反应，其中位无进展生存期（Progression Free Survival,PFS）3.6个月及总生存期（overall survival,OS）6.4个月^[14]。

一项统计学描述整理出以下资料：Vredenburgh等研究发现使用贝伐单抗患者PFS 5.5个月，6个月无进展生存率（Progression Free Survival-6,PFS-6）46%，OS 9.6个月；Bokstein等研究发现患者PFS 4.2个月，PFS-6 25%，OS 7个月。ALi等研究发现患者PFS 5.5个月，PFS-6 46.2%，OS 6.2个月。Desjardins等研究发现患者PFS 6.9个月，PFS-6 55%，OS 14.9个月。Kang等研究发现患者PFS 5.1个月，PFS-6 45.8%，OS 12.6个月。Poulsen等研究发现患者PFS 5个月，PFS-6 32.4%，OS 6.9个月。Friedman等研究发现患者PFS 5.6个月，PFS-6 50.5%，OS 8.7个月。上述研究出现的不良反应主要为出血、血小板减少综合征以及胃肠道反应。^[15]

Huylebrouck对13位患者进行了贝伐单抗治疗，剂量为每2星期10mg/kg。患者PFS和OS分别为10周及25周期，PFS-6为21%。其中有2例患者出现3级以上不良反应，分别为皮肤破溃及腹痛^[16]。Wong通过对548例复发恶性胶质瘤患者研究发现患者OS为9.3个月，PFS-6为45%，并且发现5、10、15mg/kg剂量无明显差异^[17]。因此，贝伐单抗作为单药治疗高级别胶质瘤可以延长患者PFS，提高PFS-6，不良反应较轻，但对于患者OS影响不大。 3.2 贝伐单抗联合替莫唑胺治疗高级别胶质瘤

贝伐单抗作为辅助化疗药，在联合用药中也显示出了不错的效果。Desjardins等应用贝伐单抗联合替莫唑胺治疗32例复发胶质母细胞瘤患者，结果显示PFS-6为18.8%，PFS为15.8周，OS为37周^[18]。Mathieu等通过观察替莫唑胺联合贝伐单抗治疗不同类型的胶质瘤模型后，结果显示贝伐单抗能增加替莫唑胺抗肿瘤的疗效。一项多中心临床研究表明贝伐单抗联合替莫唑胺同步放疗治疗70例胶质母细胞瘤患者，结果显示相比对照组（OS为21.1个月，PFS 7.6个月），实验组PFS延长更有统计学意义（OS为19.6个月，PFS为13.6个月）^[19]。

Narayana等研究中观察51例贝伐单抗联合替莫唑胺同步放化疗患者治疗胶质母细胞瘤。结果显示PFS-6为85.1%，3～4级不良反应发生率为19.6%，5例患者出现颅内出血^[20]。总之，联合替莫唑胺治疗高级别胶质瘤相比于贝伐单抗单药更能延长患者PFS，不良反应发生率相对较低，但对患者OS影响并没有统计学差异，需进一步研究考证。 3.3 贝伐单抗联合伊利替康治疗高级别胶质瘤

一项多中心研究通过对167例复发胶质母细胞瘤患者使用贝伐单抗联合伊利替康治疗，效果显示PFS-6及OS均高于贝伐单抗单药组（50.3% VS 42.6%及9.2个月VS 8.7个月）主要不良反应为抽搐、中性粒细胞减少症、乏力以及颅内出血^[21]。Van等研究显示贝伐单抗联合伊利替康可以改善患者PFS（5.6个月），少数研究显示延长患者OS^[22]。Gil等评估贝伐单抗联合伊立替康治疗130例恶性胶质瘤患者疗效，其中胶质母细胞瘤患者OS为8.8个月，PFS为5.1个月，不良反应主要为乏力、腹泻、血栓栓塞。5例患者因毒副作用死亡^[23]。因此，患者使用贝伐单抗联合伊立替康可改善患者PFS，但未能显著提高总生存率，其是否可以提高生活质量尚有待考证。 小结与展望

贝伐单抗作为抗血管生成药物可以使血管正常化，明显改善肿瘤内部微环境，增加血管通透性，抑制脑水肿，增加其他化疗药物的疗效。诸多结果显示，贝伐单抗作为单药或者联合用药可以明显延长患者PFS，改善患者生活质量，其3~4级不良反应发生率较低，大多可耐受，但是对患者OS影响并无统计学意义。研究表明，贝伐单抗联合其他化疗药物治疗高级别胶质瘤效果较好。此外，目前胶质瘤患者使用贝伐单抗多为6个疗程，对于6个疗程以后是否需要再次使用贝伐单抗的文献报道较少，因此，贝伐单抗延长患者OS的最佳联合治疗方案如何延长患者OS，以及6个疗程后是否需要再追加3～6个月的使用期，仍需进一步以及大量临床研究以待考证。