胶质瘤是中枢神经系统最常见的恶性肿瘤，手术全切较困难，且易复发、预后差。目前治疗方法主要包括手术切除、放射治疗、化学治疗和免疫治疗，但疗效均不甚理想。胶质瘤的发生与其他肿瘤一样是多因素、多基因作用的结果，其中抑癌基因的失活、癌基因的活化以及在DNA复制过程中各种修复基因缺陷与胶质瘤发生有密切关系。而碱基切除修复途径和同源重组修复途径相关基因与肿瘤发生的关系是目前研究的热点。肿瘤发生过程中，各种基因与肿瘤是否存在相互影响、相互作用的关系，他们相互作用的方式和结果是什么仍不明确。本文对此二途径中部分基因的研究进展予以综述。 1 DNA损伤与修复

多种物理或化学的外源性因素及细胞代谢产物的内源性因素均可引起不同形式的DNA损伤。物理因素常见于紫外线和电离辐射引起的DNA损伤。化学因素常指突变剂或致癌剂对DNA的损伤，各种内源性的细胞生理进程也会引起DNA损伤^[1]。DNA损伤修复系统是机体应对DNA损伤、维持基因完整性的关键机制，包括至少4种通路：碱基切除修复(base excision repair，BER)通路，核苷酸切除修复(nucleotide excision repair，NER)通路，错配修复(mismatch repair，MMR)通路^[2]及双链DNA断裂修复(double-strand break repair，DSBR)通路^[3]等。DNA修复基因对应于不同的修复系统，各基因之间以及各修复通路之间相互协调，对不同类型DNA损伤发挥修复作用，其中任何一个功能基因的表达降低或功能缺陷都将可能影响细胞对DNA损伤的修复效率，从而导致肿瘤的发生。DNA修复基因单核苷酸多态性可能是决定肿瘤易感性的重要因素，与多种肿瘤易感性相关^[2]。 2 单苷酸多态性(single nuceotide polymorphism，SNP)

单核苷酸多态性是一种遗传变异形式，是指相同或不同物种个体的基因组DNA序列同一位置上的单个核苷酸存在差别的现象。在种群中的发生率最小为1％的核苷酸变异。它在人类基因组中的分布比较广泛，平均每500~1000个碱基对中至少有1个，目前已发现总数达3700万。随着人类后基因组时代的开始，SNP已作为继限制性片段长度多态性(restriction fragment length polymorphism，RFLP)和简单序列重复(simple sequence repeat，SSR)之后的第三代遗传标记，被广泛应用于致病基因的定位、药物基因组学及生物多样性分析研究。许多以往的研究也说明了疾病的发生、进展与相关基因SNP有关，研究两者的关系及阐述其根本原因对相关疾病的筛查、诊断、预防及治疗具有很大意义^[4]。 3 XRCC1和XRCC3基因的的结构、功能及其SNPs 3.1 XRCC1

人类X射线交错互补修复基因1(X-ray repair cross-complementing gene 1，XRCCl)是第一个分离到的影响细胞对电离辐射敏感性的哺乳动物基因，XRCC1基因位于人19号染色体长臂(19q13.2-19q13.3)，其基因组大小约31.9kb，包括17个外显子，共同编码一种633个氨基酸的蛋白质,相对分子量约69.5ku（经查阅大量国内外文献，只提及此蛋白的功能，未见具体名称）。XRCC1基因主要参与碱基切除修复途径，作用于一组DNA损伤修复蛋白，包括ADP核糖聚合酶，DNA连接酶3，DNA聚合酶β，来修复包括氧化应激在内的各种伤害引起的DNA损伤^[6]。XRCC1基因共有8个单核苷酸多态性位点，目前研究比较多的是在第6、9和10外显子中，导致的改变依次为C26304T （Arg194Trp）、G27466，A（Arg280His）和G28152A（Arg399Gln）^[6]。 3.2 XRCC3

人类X射线交错互补修复基因3(X-ray repair cross-complementing gene3，XRCC3)首先从DNA转染的中国仓鼠卵巢细胞的突变体irslSF株被分离，位于14号染色体长臂(14q32.3)^[7]，全基因长度为19843bp，位于人类染色体14q32．3，有11个外显子。它主要经同源重组途径参与DNA双链断裂／重组修复^[8]，也是Rad-51相关蛋白家族的成员。在DNA损伤修复过程中RAD51定位在DSB损伤位点依赖于其与XRCC3的直接作用。XRCC3对以Rad-5l为中心的重组多聚体形成稳定存在是必要的^[9]，它可使Rad-51聚集于DNA损伤位点，从而稳定Rad-5l修复复合物的形成、参与DNA损伤修复。在XRCC3基因第7外显子上的Thr241Met（rs861539），含羟基的苏氨酸可被含硫的蛋氨酸所取代，从而形成野生型CC、杂合突变型CT、纯和突变型TT等三种基因型。氨基酸的改变会影响酶的功能及其与参与DNA损伤修复的其他相关蛋白的相互作用，从而导致DNA损伤修复能力改变，故其多态性可能与胶质瘤的易感性有关^[10]。 4 XRCC1和XRCC3基因多态性与肿瘤

许多研究报道这此二基因位点多态性可能和肿瘤易感性有关，有研究表明XRCC1 的Arg194Trp位点多态性与甲状腺肿瘤、白血病、膀胱肿瘤、子宫内膜癌、乳腺癌和结直肠癌易感性有关，XRCC3的Thr241Met位点多态性与胃癌、结直肠癌、膀胱癌、肝癌、白血病和肺癌易感性相关。但也有很多无相关性的报道，结论不一致可能与种族、地域等多种因素有关。

XRCC1基因被敲除的胚胎不能存活，Christina等通过PCR基因分型检测XRCC1(+／-)小鼠繁育后代，没有发现XRCC1(-／-)纯合幼仔。Saribasak等发现，XRCC1低表达的小鼠体细胞对甲磺酸甲酯（methyl methanesulfonate，MMS）更加敏感，DNA单双链断裂更多^[11]。Hai-Bo Liu等^[12]对来自南方医院及内蒙古医科大学附属医院的197例胶质瘤患者及213例对照进行研究，应用Sequenom Assay Design 3.1 software进行引物的设计，用Sequenom MassARRAY技术平台进行基因分析，再用统计软件Stata 8.0进行处理，检验水准设定为双侧P<0.05，对基因型频率和等位基因频率组间差异分析采用了卡方检验和Hardy-Weinberg平衡原理分析，再进行非条件logistic回归分析，对年龄和性别进行修正后得出结论为：Arg194Trp多态性基因C/C基因型在病例组及对照组分别为66.3%、75.5%,C/T基因型在病例组及对照组分别为23.6%、20.1%，T/T基因型在病例组及对照组分别为10.1%及4.4%。实验结果表示XRCC1 Arg194Trp基因的多态性与胶质瘤易感性有关。得到相同结果的还有Xu ^[13]、Zhang ^[14] 、Pan ^[15]等。相反，Zhang等^[16]1440例病例组及2562例对照组进行荟萃分析得出结论为：XRCC1 Arg194Trp基因的多态性与胶质瘤没有明显的相关性。Sun ^[17] 、Adel Fahmideh^[18]、Zhang ^[16]等通过实验得到相同结果。

基础研究已证实XRCC3缺失的细胞对辐射、DNA交联剂更敏感，更易发生各种类型的基因损伤。临床研究表明，在因职业因素经常接触射线的人群中，XRCC T241M 多态性与基因损伤程度相关，突变基因M携带者基因损伤程度更严重^[20]。Wang等^[21]对1994~2000年从德克萨斯大学M.D.癌症中心的胶质瘤患者及对照组进行研究(胶质瘤309例，对照组342例)。其病例中有151多形性胶质母细胞瘤，被视为高度恶性，70例星型细胞瘤，还有其他88例低度恶性胶质瘤，而对照组为342名非癌症患者血样本来自M.D.安德森血库。通过对多态性位点经PCR-RFLP检测，分别对各自三种基因型数据进行统计，获得数据为Thr/Thr基因型在病例组及对照组分别为134例(43.4%)、147例(43.0%)，Thr/Met基因型在病例组及对照组分别为138例(44.7%)、147例(43.0%)，Met/Met基因型在病例组及对照组分别为37例(12.0%)及48例(14.0%)。而Thr/Met基因型+Met/Met基因型在病例组及对照组分别为175例(56.6%)、195例(57.0%)。再经Statistical Analysis System software（Version 8）软件进行分析，检验水准设定为双侧P<0.05，对基因型频率和等位基因频率组间差异分析采用了卡方检验和Hardy-Weinberg平衡原理分析，采用univariate 及multivariate logistic回归分析计算基因型多态在病例组和对照组中的差异，并计算出比值比及95%可信区间。研究结果表明XRCC3 Thr241Met基因频率的分布符合H-W平衡，P=0.727，多态性与胶质瘤无明显相关性。还有Feng^[22]、Rodriguez-Hernandez ^[23]等的实验报告结果同上。而Luo等^[24]在2007到2011 年间从孙逸仙纪念医院收集297例胶质瘤患者和458例非肿瘤患者进行对比,结果却为XRCC3 Thr241Met基因的多态性可能对胶质瘤易感性产生影响。Liang等人 ^{[25, 26, 27, 19]}等也得出实验结论：XRCC3 Thr241Met基因的多态性与胶质瘤易感性有关。

然而一些更深层次问题，如：XRCC1参与的BER途径和XRCC3参与的HRR途径之间是否有协调作用？如果有，是如何进行的？当此二基因参与的途径单独或同时缺失时还有哪种途径承担DNA损伤修复过程等等问题，目前尚未出现相关报告，有待研究。若此类研究得到进一步进展，也许可以根据患者的基因特征设计治疗方案,进行个体化治疗，从而提高疗效,降低不良反应,减少医疗费用。 结语

通过上述分析对于DNA损伤修复BER通路中XRCC1及HRR通路中XRCC3基因单核苷酸多态性与胶质瘤易感性的关系，我们可以看到相关的研究还存在很大的分歧，缺乏重复性，统计结果还存在着很大的差异。造成这些分歧的原因可能与不适当的研究设计，如非随机抽样、有限的样本量、未知的混杂因素和修饰因素等有关。另外由于某种基因的多态可能与多种疾病的发生有关，而且基因与基因之间，与人种、生活习惯(吸烟，饮酒)、家族史、环境因素之间可能存在着复杂的关系，所以这些DNA修复相关基因与胶质瘤发生的关系很难从因果关系上得到确认。因此还需要进行大规模，设计完备，质量控制好的实验研究来补充，揭示DNA修复相关基因与胶质瘤发生之间的关系原因，进一步明确多种修复途径之间的相互作用机制，为胶质瘤的有效预防提供线索，从而可对肿瘤高危人群进行筛选，为危险度评价及预警、分子诊断、肿瘤的治疗、预后判断及肿瘤药物的开发等提供线索。