帕金森病(Parkinson’s disease,PD)是中老年人中常见的神经变性性疾病，在年龄超过60岁的人群中其患病率为1%～2%，且随着年龄的增长有升高趋势^[1]。PD主要的临床症状是静止性震颤、运动徐缓、强直以及姿势异常等，给家庭和社会带来严重的负担。迄今，PD的发病机制尚未阐明，多数学者认为基因突变、线粒体功能障碍和氧化应激等多因素共同参与PD发病^[2]。

线粒体是细胞的“动力工厂”、“能量转换站”，并且调控基因表达和细胞凋亡等过程。愈来愈多的研究表明，线粒体功能障碍与包括PD在内的多种神经变性性疾病密切相关^{[3, 4]}。MPTP常用于制备PD动物模型，通过选择性抑制线粒体复合物I而出现类似帕金森病的症状。其他复合物I抑制剂如鱼藤酮、哒螨灵以及喹螨唑也能引起多巴胺能神经元变性丢失，提示线粒体功能缺乏可能参与PD的发病^[5]。此外，在PD患者黑质、血小板以及骨骼肌均发现线粒体复合物I活性下降，进一步表明线粒体功能异常可能是PD的发病机制之一^[6]。 1 线粒体的结构、功能

线粒体存在于几乎所有的真核细胞，电镜下线粒体是由两层膜套叠而成的封闭结构，由外向内依次是外膜、膜间隙、内膜和基质，且不同空间分布着不同的酶和生物因子^[7]。例如，外膜上有Bcl-2家族蛋白及离子通道蛋白；膜间隙分布着细胞色素C、凋亡诱导因子(apoptosis inducible factor,AIF)和procaspase2、3、9；内膜则是电子传递链复合物的聚集部位；基质内分布有三羧酸循环相关酶、线粒体基因组等^[8]。线粒体内外膜通透性的不同导致膜间隙及基质内物质分布的差异，尤其是阴阳离子分布不均形成了所谓的跨线粒体膜电位，后者是维持线粒体完整性及其正常功能发挥的重要前提。

线粒体是糖、脂肪和蛋白质三大物质代谢的最终场所，其主要功能是氧化磷酸化产生ATP。然而，物质代谢产生的副产物——活性氧(reactive oxygen species,ROS)的积聚却能引起细胞损伤。除此之外，线粒体在细胞凋亡中的作用也备受关注。研究发现，线粒体膜电位变化、膜通透性增加早于染色质浓缩、凋亡小体等特征出现，可作为细胞凋亡的早期检测指标^[9]。线粒体作为信号传导和基因表达的调控者，在遗传代谢、肿瘤及神经变性性疾病中扮演重要的角色^{[10, 11]}。 2 线粒体功能障碍与遗传性PD

遗传性PD的发病率远低于散发性PD，却是学者研究PD病因、发病机制的切入点。近年来，线粒体参与遗传性PD发病的观点引人瞩目，尤其是SNCA、PARK2、PINK1和PARK7基因突变导致的线粒体功能障碍与遗传性PD密切相关。 2.1 SNCA

SNCA是第一个被发现的导致常染色体显性PD和路易小体病(Lewy body disease,LBD)的基因，其编码的α-突触核蛋白是路易小体的主要成分^[12]。正常情况下，α-突触核蛋白主要分布在突触前神经末梢，细胞浆、线粒体和细胞核内也有分布。尽管α-突触核蛋白的生理功能至今仍未明确，其在神经信号传导、神经元的可塑性及线粒体方面的作用已得到共识^[13]。Chu等^[14]研究发现，α-突触核蛋白的聚集和沉积可以引起电压依赖性阴离子通道1(voltage-dependent anion channel 1,VDAC1)蛋白水平下降。VDAC1是线粒体外膜的主要成分，负责维持线粒体的功能。该蛋白含量下降导致的线粒体功能障碍可能是PD发病的重要机制。不仅如此，在PD患者黑质纹状体内发现，α-突触核蛋白聚集又可引起线粒体复合物I功能障碍及活性氧ROS水平的增加，形成恶性循环，最终导致PD的发生^[15]。 2.2 PARK2

Parkin是由PARK2基因编码的E3泛素连接酶，在泛素－蛋白酶体系统降解蛋白质的过程中发挥重要作用^[16]。PARK2基因突变是引起青少年型常染色体隐性PD的常见原因。生理情况下，Parkin选择性的聚集在受损线粒体并通过线粒体泛素化促进线粒体的自噬和清除。该基因突变后所编码的异常Parkin蛋白通过改变野生型Parkin的定位、溶解性或聚集能力，导致其泛素链接酶的活性降低，最终引起细胞内毒素的积聚和神经元变性^[17]。 2.3 PINK1

PINK1突变可导致常染色体隐性PD，该基因编码一种高度保守的丝／苏氨酸激酶主要分布在线粒体。研究发现，PINK1，而不是其突变体，可以抑制氧化应激和线粒体毒素诱导的细胞凋亡，发挥神经保护作用^[18]。PINK1在线粒体自噬过程中也扮演重要的角色，而上述功能与Parkin密切相关^[19]。众所周知，线粒体功能障碍在PD发病中处于核心地位。PINK1发挥保护作用机制之一是通过招募E3泛素连接酶Parkin于线粒体，启动线粒体自噬来介导的^[20]。体外酶促反应的结果也发现Parkin可以被PINK1的锌指结构磷酸化，进而促进Parkin蛋白定位于线粒体发挥保护作用^[21]。Parkin和PINK1共同维持线粒体的正常功能，通过线粒体自噬促进神经元的存活。 2.4 PARK7

DJ-1是由PARK7基因编码的蛋白质，该因突变可导致常染色体隐性早发性PD^[22]。DJ-1是一种具有抗氧化作用的胞浆蛋白，但在应激状态下DJ-1转移至线粒体和细胞核，保护细胞免受损伤^[23]。研究证实，DJ-1发挥神经保护作用的可能机制如下：结合于线粒体复合物I并维持其活性；作为转录共激活因子、蛋白酶和分子伴侣参与调控细胞内多种生理过程^[24]。最近的一项研究证明，DJ-1蛋白与PINK1/Parkin通路发挥协同作用，共同调节线粒体的功能和线粒体自噬过程^[25]。 3 线粒体功能障碍与散发性PD

约80%的PD患者是没有家族史的散发病例，被认为是环境因素、线粒体功能障碍和基因易感性共同作用的结果^[26]。复合物I是线粒体发挥氧化磷酸化功能的关键。对散发性PD患者尸检发现，其黑质纹状体神经元内线粒体复合物I的活性及相关蛋白的水平明显下降^[27]，提示线粒体功能缺陷可能与散发性PD的发病有关。

微管是介导细胞器转运、细胞分裂的微管蛋白多聚物。研究发现线粒体复合物I抑制剂鱼藤酮能够影响微管的活性，抑制微管蛋白的聚合过程，而后者可以诱导α-突触核蛋白纤维化，沉积在神经元内，加速神经元的变性过程^[28]。多巴胺代谢与线粒体密切相关，而多巴胺的氧化修饰能抑制线粒体电子呼吸链的功能；并且氧化的多巴胺可剂量依赖性的抑制线粒体复合物I活性^[29]，表明多巴胺代谢物可能通过下游靶点影响线粒体功能进而导致神经元变性凋亡。大鼠黑质多巴胺能神经元在多巴胺代谢过程中能够产生ROS，使其较脑其他区域更易引起复合物I功能障碍。同时，大鼠黑质多巴胺能神经元线粒体丰富度较非多巴胺能神经元和腹侧盖区神经元低，表明线粒体缺陷可能是导致黑质多巴胺能神经元选择性丢失的机制之一^[30]。综上，线粒体呼吸链功能障碍，特别是复合物I的缺乏及ROS产生的增加，通过多种途径加速散发性PD病理过程的进展。 4 展望

在PD基因突变模型或毒物诱导模型中进行的大量研究有助于我们更好的认识PD的发病机制。有趣的是，多数研究均集中在线粒体功能障碍方面，Subramaniam等指出线粒体功能异常是单基因突变PD和散发性PD共同的病理特征，在疾病的发展过程中居于核心地位；其中，线粒体复合物I缺陷以及氧化应激与PD的发生密切相关。然而，值得深思的是PD是多因素疾病，线粒体功能障碍仅是PD复杂发病机理的一部分，探讨线粒体功能异常与PD发病的联系有助于我们全面了解PD的发病机制，为临床研发基于线粒体的神经保护治疗药物奠定理论基础。