随着人们生活水平的提高，饮食结构及生活习惯的改变，我国乃至全球范围内急性缺血性脑卒中的发病率逐年上升，其转归优良与否直接影响患者的生活质量。急性缺血性脑卒中的病因基础是动脉粥样硬化，在此基础上发生局部脑组织缺血坏死是其基本病理过程。血清总胆固醇(total cholesterol,TC)或低密度脂蛋白胆固醇(low density lipoprotein cholesterol,LDL-C)水平的升高是该病重要的独立危险因素^[1]，而动脉粥样硬化斑块的不稳定性在该病的发病过程中具有不可或缺的作用，另一方面，炎性因子介导的炎性反应所引起内皮功能障碍可导致斑块不稳定性的发生^{[2, 3]}。因此，调节血脂代谢、抑制炎性反应、改善内皮功能等是治疗急性缺血性脑卒中的主要手段。他汀类药物除具有调脂作用外，还可抗炎、抗氧化，改善微循环，以达到稳定斑块，甚至消除斑块的目的。但是，如何更加合理地应用他汀类药物，以达到更好的治疗效果，是值得我们深入探讨的问题。本研究对比了不同剂量阿托伐他汀治疗急性缺血性脑卒中患者的临床疗效及安全性，现报告如下。 1 资料与方法 1.1 临床资料

本研究共纳入2012年5月至2013年1月至我院神经内科治疗的急性缺血性脑卒中患者125例。125例患者中男性76例，女性49例，年龄40～75岁，平均(55.62±6.59)岁；吸烟者46例，不吸烟者79例；合并高血压63例，高脂血症59例，糖尿病18例。

纳入标准：均符合全国第四届脑血管病学术会议修订的诊断标准^[4]，且经头颅CT或MRI证实；发病6～48 h内入院（发病时间小于6 h者应采用溶栓治疗）；美国国立卫生研究院脑卒中量表(NIHSS)判定结果显示神经功能缺损为中度（16～30分）。排除标准：出血性脑血管病患者；合并严重心肺、肝肾功能不全，自身免疫性疾病，恶性肿瘤者；血压高于190/120 mmHg者；入组前3个月内使用过抗氧化剂或自由基清除剂者；对本研究中所使用药物过敏者。

将上述125例患者随机分为A、B、C三组，A组42例，B组42例，C组41例，三组患者性别、年龄、吸烟率、合并症等临床资料经统计学分析，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。 1.2 治疗方法

三组患者入院后均依据具体病情给予减轻脑组织水肿、抗血小板聚集、改善微循环、营养神经，以及控制血压或血糖等常规治疗。在此基础上，A组每天晚餐时口服阿托伐他汀10 mg，B组则每天晚餐时口服阿托伐他汀20 mg，C组不加用任何调脂药物。三组疗程均为28 d。 1.3 观察指标

患者入院后第二天清晨及疗程结束后第二天清晨分别采集空腹静脉血，进行各项指标的检查：①血脂：包括TC、甘油三酯(triglyceride,TG)、高密度脂蛋白胆固醇(high density lipoprotein cholesterol,HDL-C)及LDL-C；②炎性因 子：超敏C反应蛋白(high-sensitivity C-reactive protein,hs-CRP)、单核细胞趋化蛋白-1(monocyte chemotactic protein-1,MCP-1)、基质金属蛋白酶-9(matrix metalloproteinase-9,MMP-9)；③纤维蛋白原(fibrinogen,FIB)。 治疗前后分别采用日常生活能力(activities of daily living,ADL)量表和美国国立卫生研究院卒中量表(National Institute of Health stroke scale,NIHSS)评估三组患者日常生活能力和神经功能缺损的恢复。

详细记录三组患者治疗期间所发生的不良反应。 1.4 统计学处理

应用SPSS 13.0软件包进行数据分析。计数资料以百分比表示，计量资料以均数±标准差表示。组间比较采用方差检验或t检验。以P<0.05为差异有统计学意义。 2 结果

2.1 血脂水平变化

治疗后A、B两组血脂水平均较治疗前显著下降(P<0.01)，而C组治疗前后无显著变化(P>0.05)；B组TC、TG及LDL-C下降幅度显著大于A组(P<0.05)，而两组HDL-C水平比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表 1。

治疗后三组患者hsCRP、MCP-1及MMP-9水平均显著低于治疗前(P<0.05；P<0.01)，A、B组治疗后均显著低于C组(P<0.01)，且B组显著低于A组(P<0.05)。A、B组治疗后FIB水平均显著低于治疗前，且B组显著低于A组(P<0.05)，而C组治疗前后FIB水平比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表 2。

治疗后三组患者ADL评分及NIHSS评分均较治疗前显著改善(P<0.01)，A、B组改善幅度显著大于C组(P<0.01)，但A、B两组间比较，差异无统计学意义(P>0.05)。三组患者治疗期间均未发现可能与阿托伐他汀相关的不良反应。见表 3。

急性缺血性脑卒中是由于各种因素所引起的脑组织局部区域血液供应障碍，从而引发一系列炎性反应，最终导致局部组织缺氧缺血性损伤甚至坏死。这一系列炎性反应由局部炎性因子、黏附分子、巨噬细胞等的数量分泌增多所介导，早期对患者进行积极干预可有效减少或阻止炎症级联反应的进行，从而改善临床结局。

阿托伐他汀为HMG-CoA还原酶选择性抑制剂，该药是治疗急性缺血性脑卒中最为常用的药物之一，其主要作用机制包括^{[5, 6]}：①通过抑制肝脏内HMG-CoA还原酶向甲羟戊酸转化来减少胆固醇的合成，并使脂蛋白水平显著下降。②增加肝脏内LDL-C受体数量，提高其活性，从而降低LDL-C水平，促进动脉粥样硬化斑块的缩小、稳定甚至清除。③具有抗氧化应激的作用，促进组织纤溶酶原激活物的合成与释放，提高纤溶活性，从而使脑组织局部血流增加、微循环改善。④参与粥样硬化斑块形成的炎性反应过程，通过中枢神经系统调节作用，抑制炎性因子的合成与分泌，从而发挥有效的抗炎作用。对于阿托伐他汀治疗急性缺血性脑卒中的最佳剂量研究中，肖天祎等^[7]认为，20 mg/d以及40 mg/d的阿托伐他汀与10 mg/d相比，其降低血脂的作用更为明显，且没有出现需要干预的肝功能损害；丁帅等^[8]的研究认为，20 mg/d的阿托伐他汀较10 mg/d对血脂、hs-CRP以及氧化低密度脂蛋白的改善作用更强。这些研究均说明大剂量阿托伐他汀不仅可以降低血脂水平，延缓或减轻动脉硬化过程，还可以减轻炎性反应。

hs-CRP是由肝细胞合成的急性期反应蛋白，对机体炎症刺激或组织损伤的敏感性较高，且不受放化疗、皮质激素治疗等的影响，稳定性较好。该物质的升高可预示心血管疾病的发生与发展，同样也在缺血性脑血管病的诊断、疗效判断过程中发挥重要作用。研究发现，血清hsCRP水平与脑卒中患者的疾病程度呈正相关，也就是说，患者脑组织缺血面积越大，其血清hsCRP水平就越高^[9]，因此，我们应用hsCRP作为判断疗效的炎性指标之一。MCP-1为趋化因子，具有诱导单核／巨噬细胞趋化和激活的作用，该物质参与了动脉粥样硬化形成过程以及缺血性脑血管病发生、发展过程，尤其在缺血性脑卒中患者缺血再灌注后脑组织炎性反应过程中扮演着重要角色。MMP-9由中性粒细胞和巨噬细胞分泌，是一种明胶酶，主要参与基质蛋白的降解，使基底膜破裂，从而干扰局部脑组织正常的微循环。研究发现，缺血性脑卒中患者缺血再灌注后，MMP-9含量在其脑组织缺血区域周围的中性粒细胞和血管内皮细胞中显著上升，且与缺血面积呈正相关^[10]。因此，MCP-1和MMP-9均可证实参与了缺血性脑卒中的炎性反应过程，本次研究也对这两个炎性因子进行了监测。有研究认为，FIB是动脉粥样硬化的始发因素，认为其较LDL-C更早地沉淀于血管壁上，这一过程使得血管内皮通透性发生改变，导致LDL在血管内皮下聚集并被氧化成ox-LDL^[11]，而此时，先前已沉淀于血管壁上的FIB与ox-LDL发生协同作用，共同促进血管平滑肌细胞增殖，并逐渐迁徙至血管内膜，诱发动脉粥样斑块形成。因此，FIB在炎性反应发生、动脉粥样硬化形成、血小板活化以及血栓形成与脱落过程中的作用不容小觑。

本研究将不同剂量的阿托伐他汀以及不应用阿托伐他汀的患者进行比较，结果表明，应用阿伐他汀可显著降低血脂水平，且20 mg/d较10 mg/d对TC、TG及LDL-C的下降更为显著；应用阿托伐他汀可更为显著地降低脑卒中患者hsCRP、MCP-1及MMP-9这三项炎性因子以及FIB的含量，且20 mg/d较10 mg/d下降更为明显；另外，三组患者在治疗期间均未发现与阿托伐他汀相关的不良反应。以上结果说明，阿托伐他汀在急性缺血性脑卒中患者的治疗中可有效发挥降脂、抗炎的作用，且量效关系明显，即20 mg/d的疗效优于10 mg/d。在主观疗效方面，三组患者ADL评分及NIHSS评分均较治疗前显著降低，应用阿托伐他汀对日常生活能力及神经功能缺损情况的改善较为显著，但是不同剂量阿托伐他汀在主观疗效方面的量效关系并不明显，还有待于扩大样本量、延长观察时间来进一步证实。

综上所述，与10 mg/d的剂量相比，20 mg/d的阿托伐他汀治疗急性缺血性脑卒中患者，可更为有效地降脂、抗炎，从而稳定动脉粥样硬化斑块，恢复神经系统损伤，提高生活质量，且安全性较好，值得临床推广应用。