偏头痛的发病机制至今尚未完全阐明，但越来越多的研究表明其发病的中心环节可能是细胞的能量代谢障碍^[1]。线粒体作为主要为细胞提供能量的细胞器，可以为有机体生成90%的ATP能源，历来被生物学家誉为细胞的“电力站”。在人体中，大脑对氧的消耗量可占到身体总消耗量的25%，因此线粒体能量代谢障碍极易引起脑组织功能异常。分子遗传学研究表明，线粒体氧化代谢障碍可以通过影响神经元的信息处理而在偏头痛发病的病理生理机制中发挥作用^[2]。本文总结了与偏头痛有关的线粒体形态学、生化学、遗传学、分子生物学等方面的研究进展，着重探讨线粒体能量代谢异常与偏头痛发病机制间的关系。 1 线粒体能量代谢异常

线粒体能量转换功能的核心和基础在于电子传递链(electron transfer chain,ETC)的氧化磷酸化活性，因此ETC的任一环节功能障碍，都将导致线粒体能量代谢异常。线粒体在生物氧化和能量转换的过程中会产生活性氧(reactive oxygen species,ROS)，当活性氧的生成与机体抗氧化防御系统之间存在不平衡时，线粒体就会发生氧化应激^[3]。线粒体氧化应激可导致线粒体能量代谢失调，进一步损伤线粒体，从而促进神经退行性疾病的发生、发展。一项偏头痛患者与紧张型头痛患者间的对照试验发现，偏头痛患者细胞内有更高的氧化应激活性^[4]，这提示偏头痛的发病与线粒体能量代谢异常可能相关。 2 线粒体异常在偏头痛发病中的作用 2.1 形态学改变

线粒体结构异常已被证实存在于某些线粒体疾病，且主要见于代谢旺盛但分裂相对不活跃的人体组织，如脑、肌肉组织等。上世纪80年代就有研究发现，偏头痛患者肌组织活检电镜下可见肌膜下及肌原纤维间大量线粒体积聚，并伴线粒体大小和形态明显异常，线粒体嵴内出现晶格状包涵体，且头痛发作期明显增加。近来有研究指出^[5]，部分偏头痛患者存在线粒体结构明显异常，最具代表性的是肌组织活检可见破碎红纤维，此外线粒体脑肌病患者组织学检查常见的细胞色素C氧化酶(cytochrome c oxidase,COX)活性缺失伴脂肪过度储积，也常见于某些偏头痛患者的肌组织中，尤其是那些有明显先兆的偏头痛患者及家族遗传性偏头痛患者。由于COX是电子传递链的关键酶，其活性下降会直接导致电子渗漏加剧以及ATP水平下降^[6]。这些超微结构的改变均提示线粒体氧化呼吸链受损，但限于某些伦理学原因及当前研究水平，偏头痛发病与线粒体形态学异常间的联系还需进一步研究。 2.2 生化学异常

生化学研究表明，偏头痛发作期患者脑脊液(cerebro-spinal fluid,CSF)中乳酸水平较间歇期明显升高，因为乳酸性酸中毒提示三羧酸循环中丙酮酸利用障碍，因而CSF中乳酸水平升高被认为是一个氧化代谢缺陷的指标^[7]。这一发现促进了线粒体三羧酸循环中其他代谢物中间体及参与氧化磷酸化途径的各类酶的进一步研究，这些化合物包括丙酮酸、单胺氧化酶、琥珀酸脱氢酶、烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(nicotinamide adenine dinucleotide,NADH)、细胞色素C还原酶、琥珀酸细胞色素C还原酶及NADH脱氢酶等。每一项阳性研究结果均提示线粒体能量代谢受损与偏头痛发病间可能存在关联。

另有研究发现^[8]，神经系统星形胶质细胞Ca²⁺浓度升高会引起偏头痛扩散性皮质抑制(cortical spreading depressing,CSD)机制中的血管收缩，进而引起偏头痛发作，即Ca²⁺浓度失调可引起头痛阈值下降。体内Ca²⁺平衡对于维持神经系统正常功能是必不可少的，而线粒体在调节细胞内Ca²⁺稳态中起着重要作用^[9]。当一些有害因素损害细胞时，可影响线粒体对Ca²⁺的储存，引起细胞内Ca²⁺浓度异常升高，即钙超载。钙超载可引起线粒体氧化磷酸化障碍，线粒体膜电位降低，组织ATP含量下降，以及胞浆内磷脂酶、蛋白酶等激活，进一步引起细胞膜不稳定，使大脑受到刺激时神经元易去极化，从而产生CSD而诱发偏头痛的发生。 2.3 遗传学变异

偏头痛有很明显的家族聚集性，约50%～80%的患者有阳性家族史，而其偏向于母系遗传的特性高度提示偏头痛的发病可能与细胞质遗传物质——线粒体DNA(mt DNA)病变相关。线粒体是人类细胞中除细胞核外唯一具有自身遗传物质的细胞器。线粒体DNA突变已被证实和部分线粒体疾病相关，如Leigh’s综合征(T8993G/C)、Leber’s遗传性视神经病(G11778A、T14484C和G3460A)、线粒体脑肌病伴乳酸酸中毒和中风样发作(A3243G和T3271C)、Keams-Sayre综合征(mt DNA碱基对缺失)等，这些疾病的部分亚型也常伴有偏头痛发作^[10]。新近研究发现，两处常见的线粒体DNA突变(C16519T和G3010A)可能与偏头痛及儿童周期性呕吐综合征相关^[5]。但基于偏头痛发病的分子遗传学证据需要大样本家系支持，并考虑到mt DNA在人群中的低突变率，至今尚未有肯定的证据证实线粒体基因异常与偏头痛发病存在必然联系。 2.4 影像学发现

在过去二十年，磁共振波谱分析(magnetic resonance spectroscopy,MRS)被广泛用来研究偏头痛患者的能量代谢异常，线粒体功能可通过测量细胞内的磷酸肌酸(PCr)、无机磷(Pi)和二磷酸腺苷(ADP)水平进行评估，其中最常用的是PCr/Pi比值。临床上常用磷原子磁共振波谱(³¹ P-MRS)和氢质子磁共振波谱(¹ H-MRS)进行分析^[11]。Welch等^[12]于1989年首次利用³¹ P-MRS来研究偏头痛患者的脑内能量代谢，发现在偏头痛发作期及间歇期都存在PCr/Pi下降的情况，说明存在能量代谢异常。到20世纪80年代，Lodi等^[13]发现在各种类型偏头痛患者中，除了脑内存在能量代谢异常外，肌肉线粒体ATP的合成速率也受到影响，指出偏头痛患者的能量代谢障碍不仅存在于脑部，还呈现于骨骼肌中。近来有学者利用³¹ P-MRS研究发现^{[12, 13]}，偏头痛先兆越长，线粒体能量代谢损害越重，以偏瘫型尤为显著，并且损害越重，患者临床症状越明显，即使在无先兆偏头痛患者中，线粒体能量代谢也发生了明显障碍。

近期研究数据表明，除了³¹ P-MRS所测的能量代谢能够反映线粒体功能外，¹ H-MRS所测量的N-乙酰天冬氨酸(N-Acetyl-L-aspartic acid,NAA)也同样能够反映线粒体功能改变。Sarchielli等^[16]在2005年应用功能性¹ H-MRS对先兆型及无先兆型偏头痛发作间期进行评价，观察与偏头痛视觉皮质活动相关的脑分子代谢变化发现，先兆偏头痛患者在感光刺激的过程中NAA信号下降最为明显，同时检测到与之相对应的乳酸盐峰值上升，此结果支持线粒体改变参与了偏头痛发生过程。之后Sandor等^[17]则应用功能磁共振分光光镜成像技术[JP3](functional magnetic resonance spectroscopic imaging,fMRSI)，给先兆偏头痛病人视觉刺激后MRS成像发现，接受视觉刺激后，偏头痛患者皮质乳酸盐明显增高，再次证明偏头痛的病理生理机制可能包括线粒体的能量储备缺陷。 2.5 线粒体异常与扩散性皮质抑制

扩散性皮质抑制(CSD)学说认为偏头痛发作时神经功能的变化是首要的，血流量的变化是继发的^[14]，即偏头痛先兆是由CSD引起。早在1944年，Leao就指出CSD是各种有害刺激引起的起源于大脑后部皮质(枕叶)的一种去极化波，并以2～5 mm/min的速度缓慢向邻近皮质移动，在其后残留有几分钟的抑制作用并减弱。到20世纪80年代，人们在研究偏头痛患者脑血流时发现随着CSD的向前移动，一个与CSD有相同速率的血流降低区域向前方扩大，CSD到达感觉区时便出现感觉异常，如果CSD向脑底面延伸，则在感受痛觉的三叉神经分支供应区产生障碍，进而引起头痛。有研究发现^[15]，线粒体功能异常可能通过加重CSD进而在偏头痛发病中发挥作用。Wang等^[20]在2004年研究线粒体DNA调控区序列时发现，偏头痛患者存在mt DNA调控区序列变异，由此导致大脑线粒体能量代谢障碍，破坏细胞内外离子的平衡，引起细胞膜不稳定，使大脑受到刺激时神经元易于去极化，从而产生CSD。 3 促代谢药物防治偏头痛的疗效

在临床上除了常用的4类偏头痛预防药物(钙离子拮抗剂、β受体阻滞剂、抗抑郁药、抗惊厥药)外^{[16, 17]}，还有很多药物通过改善线粒体氧化代谢、提供能量来治疗偏头痛^[18]，这增添了偏头痛药物防治的作用靶点，同时也反证了线粒体能量代谢异常在偏头痛发病中的地位。 3.1 核黄素

核黄素，又称维生素B2，为体内黄酶类辅基的组成部分，而黄酶在生物氧化还原中发挥递氢作用，因此，当核黄素缺乏时，就会影响到机体的生物氧化，使代谢发生障碍^[19]。Lodi等^[25]在2006年进行的一项试验中发现，对于有先兆或无先兆偏头痛患者，核黄素能提高脑细胞内线粒体的潜能，给予核黄素400 mg/d，连用3个月，能有效减少头痛发作的频率和头痛天数。 3.2 辅酶Q10

辅酶Q10是人类生命不可缺少的重要元素之一，除了具有抗氧化作用外，还作为线粒体氧化呼吸链电子转运体参与能量代谢^[20]。在已知有线粒体功能缺陷的患者中，辅酶Q10被证实可增加脑、肌组织的能量代谢^[19]，缓解肌无力和易疲劳，降低血清乳酸、丙酮酸水平。在一项开放试验中，Rozen等^[27]给予有先兆及无先兆偏头痛患者辅酶Q10治疗，发现头痛发作频率及发作天数明显减少。之后Sandor等^[28]进行的随机、双盲、对照试验也证实了这一点。 3.3 烟酸

烟酸，又称尼克酸，能够通过提高线粒体基质复合物Ⅰ的活性，来维持线粒体正常的能量代谢，目前已有报道用其预防偏头痛发作有效。烟酰胺，烟酸的前体物质，可有效减少自由基生成，改善线粒体功能，并可降低50%以上线粒体脑肌病患者的血乳酸及丙酮酸水平。Prousky等^[29]之前指出，烟酸在偏头痛患者的预防性用药及短期治疗方面有肯定意义。 3.4 镁

镁是维持正常神经肌肉兴奋性和组织细胞能量代谢必不可少的因子。研究表明镁能够调节线粒体氧化磷酸化作用，降低肌肉及脑细胞膜的兴奋度，抑制钙通道依赖性谷氨酸兴奋性神经递质的释放，从而降低机体的耗氧量，改善局部能量代谢。它能预防外周伤害性刺激所引起的中枢敏感化的形成。Lodi等^[30]在2001年就发现偏头痛及丛集性头痛患者发作期中枢神经系统及外周血中存在镁离子缺乏，而在另外一组线粒体疾病的对照研究中亦发现类似改变，即偏头痛患者脑细胞内镁离子水平明显低于对照组，而一旦线粒体功能得到改善，镁离子水平将会上升。目前有试验证实了镁离子对月经相关性偏头痛短期预防的有效性^[31]。 3.5 左旋肉碱

左旋肉碱是线粒体氧化代谢脂肪酸的必须物质，如果这一代谢环节出现异常，将导致数种毒素的产生累积并进一步诱发线粒体损伤。上世纪90年代的一项研究发现，在有左旋肉碱缺乏的个体，在补充左旋肉碱后偏头痛症状可有明显缓解。 4 结语

虽然目前偏头痛发病机制学说众多，但没有一个确切公认的机制，而线粒体能量代谢障碍可能是偏头痛发生的一个重要原因，并与之前提出的学说共同参与了偏头痛发病机制。但其能量代谢异常也可能是继发于其他因素，如镁含量降低或离子通道改变，应辩证的看待能量代谢异常与线粒体功能异常之间的关系。因此，这需要进一步从线粒体结构、功能状态改变、分子生物学、遗传学、影像学等方面来研究偏头痛患者的能量代谢情况，以期为偏头痛的预防治疗提供更多选择。