普瑞巴林(pregabalin,PGB)是新一代神经痛治疗药物。2004年7月，PGB首次经欧盟批准，可用于治疗成年患者的部分癫痫发作。2004年12月美国食品与药品管理局(FDA)批准其作为糖尿病性外周神经痛和带状疱疹后遗神经痛的治疗药物。2006年，广泛性焦虑障碍和社交性焦虑障碍成为其新的适应症。2007年PGB又被FDA批准成为首个治疗纤维肌痛综合征的药物。2012年，FDA批准其用于治疗脊髓损伤相关性疼痛。PGB具体作用机制尚未阐明，与加巴喷丁具有相似的药理学结构，均为GABA的类似物^[1]。PGB通过调节神经元的钙离子内流，减少谷氨酸、去甲肾上腺素、P物质等兴奋性神经递质的释放，从而抑制神经元兴奋性，尤其在大脑皮质、杏仁核和海马等中枢神经系统突触连接较丰富的区域^[2]。一般认为PGB的耐受性好，但近年来关于PGB耐受不良的报道逐年增多，引起了人们的关注。 1 耐受不良的定义

耐受不良，即不耐受，主要指在临床上经医生指导规范服用药物的前提下，在治疗过程中或突然停药后出现的不良反应，这些不良反应可作为药物耐受不良的指标。药物耐受不良的发生导致患者依从性较差或被迫放弃使用该药物进行后续治疗。 2 PGB耐受不良的流行病学调查 2.1 头晕、嗜睡

在大量的临床研究中^[3]，出现最多的耐受不良是头晕和嗜睡。PGB治疗的患者29%出现头晕，安慰剂组头晕9%；PGB组22%的患者出现嗜睡，安慰剂组8%。 2.2 体重增加

在一项关于PGB导致患者体重增加的特点和模式的研究显示，入组的3187例患者，约81.8%在用PGB(150～600 mg/d)治疗1年后，体重控制在±7%，1/6的患者体重增加超过7%，大部分发生在服用PGB治疗后2～12个月，体重增加呈剂量依赖性^[4]。Stephen等^[5]将PGB作为难治性癫痫部分性发作的附加用药，其不良反应包括剂量相关性体重增加。 2.3 肌阵挛

在一项临床试验中^[6]，19例患有难治性局灶性癫痫的受试者接受口服PGB的辅助治疗，有4例患者出现肌阵挛。1例44岁的男性患者，癫痫的病因为病毒性脑膜炎，每天服用PGB 600 mg，出现了双上肢和双下肢高频率的肌阵挛。1例42岁的女性患者，癫痫的病因为左侧海马萎缩，每天服用PGB 350 mg，出现了双上肢低频率的肌阵挛。另外2例系原发性癫痫患者，其中1例为23岁的男性，每日服用PGB 50 mg，出现了双上肢、双下肢低频率肌阵挛；另1例为24的女性，每日口服PGB 250 mg，出现了左上肢低频率肌阵挛。另有报道称，患者在服用较高剂量PGB时，会诱发肌阵挛^[7]。 2.4 男性乳房发育和疼痛

西班牙Universitario医院报道了两个癫痫病例^[8]，患者无内分泌疾病史及服用其他可能引起乳房发育的药物史，口服PGB后出现了男性乳房发育。1例为15岁男性，癫痫复发，使用PGB替代拉莫三嗪治疗，起始剂量为300 mg/d，服药2个月零20 d后出现右侧乳房发育6周并伴有左髂前上棘局灶性持续性疼痛。B超证实乳腺增生，髋骨MRI检查提示骨质正常，其余多项实验室检查均正常。PGB减量至150 mg/d。3个月后，乳房发育和疼痛消失。另1例18岁难治性癫痫患者应用PGB逐渐增至300 mg/d，4周后出现右侧乳房发育和双足疼痛，停用PGB后上述症状消失。 2.5 脑病和胼胝体水肿

Oaklander等^[9]报道了1例80岁的老年女性服用PGB治疗带状疱疹后遗神经痛49周后，突然停止服药30 h后出现了不明原因的恶心、腹泻、头痛、共济失调。8 d后出现谵妄、幻视、幻听、失读等。颅脑MRI检查T2像显示胼胝体压部呈高信号即局部血管源性脑水肿的征象，与一些癫痫患者突然停用其他抗癫痫药引发血管源性水肿的MRI表现相似。Lee^[10]报道了1例79岁的女性患者，伴有肾前性氮质血症，服用PGB治疗带状疱疹后神经痛，出现了伴随三相波的脑病。脑磁共振显示轻度脑白质疏松和皮质萎缩，脑电图示持续的前额区主导的三相波。在静脉注射劳拉西泮后，三相波被抑制，但精神症状未改善。在停用PGB后，精神症状恢复，三相波消失。 2.6 勃起障碍和阳痿

PGB作为癫痫的辅助治疗药物，早在2006年Hitiris等^[11]首次报道了5例男性癫痫患者用PGB做辅助治疗时，出现了勃起机能障碍和阳痿。2013年Calabrò等^[12]报道了3例男性癫痫患者，在应用PGB作为辅助治疗后出现了严重的性感缺失病，即在性交时不能达到高潮。 2.7 精神症状

Ciesielski等^[13]应用两种新型抗癫痫药物PGB和左乙拉西坦治疗顽固性部分性癫痫，研究其对神经心理学和精神方面的影响，发现患者应用PGB(300 mg/d)后，精神状态无明显改变，但对口头和视觉信息的短期情景记忆出现了障碍。德国明斯特大学医院神经科报道了1例患者在未遵医嘱用药情况下自行快速增加PGB剂量，停药后出现了精神病症状并伴随着癫痫样脑电图改变^[14]。 2.8 自杀观念和自伤行为

2005年7月至2009年12月，加拿大卫生部统计了关于怀疑与使用PGB相关所造成的患者自杀观念报道16篇和自杀企图报道1篇。在16例患者中有7例停止服用PGB或减量后自杀倾向症状减轻，1例再次服用PGB后症状复发。Tandon等^[15]报道了1例患有慢性腰背痛的21岁男性，遵医嘱每晚睡前服用PGB 75 mg。患者无吸烟、饮酒及药物滥用史，也无个人及家族精神疾病史。治疗2个月后患者出现行为改变，表现为不管疼痛发生与否，每晚都强迫摄入PGB，并企图自伤，出现刀割前臂的行为。 2.9 加剧心力衰竭

近年来，有3篇文献报道称慢性心力衰竭失代偿期可能与应用PGB相关。此外，Robert等^[3]报道了3例慢性稳定性心力衰竭的病人在服用PGB治疗神经痛后心力衰竭加剧。 2.10 过敏反应

PGB过敏反应在PGB不良事件中非常罕见^[16]。Bamanikar等^[17]报道了1例40岁的男性患者，被诊断为带状疱疹后神经痛，遵医嘱口服PGB 75 mg，每日2次，效果欠佳，调整PGB剂量至150 mg，每日2次，效果显著。持续服用两周后，患者出现了低热、皮疹伴瘙痒、面部和唇部肿胀，并且面部紫癜性皮疹和双手双足的表皮剥脱性病变非常明显。立即停止服用PGB，局部外用倍他米松乳膏和口服泼尼松片40 mg/d治疗10 d，患者过敏反应完全恢复。 2.11 横纹肌溶解

2012年，Kaufman等^[18]首次报道了1例70岁的老年男性，患有肌纤维痛、2型糖尿病、高胆固醇血症和慢性腰背痛，服用辛伐他汀20 mg/d和PGB 50 mg，每日3次进行治疗，之后PGB调整至100 mg，每日3次。患者出现双下肢无力，右侧肢体抽动。实验室检查血肌酐(SCr)和磷酸肌酸激酶(CPK)水平分别为1.5 mg/dL(正常：0.7～1.5 mg/dL)和1391 U/L(正常：30～170 U/L)，停用辛伐他汀1 d后，SCr和CPK分别为1.6 mg/dL和14191 U/L，提示患者出现横纹肌溶解可能与PGB有关。Gunathilake等^[19]报道了1例66岁的澳大利亚白种女性，服用PGB 75 mg，每日2次治疗三叉神经痛后出现严重的肌痛和肌肉无力。患者每日服用阿托伐他汀40 mg/d治疗高胆固醇血症已5年但无任何副作用发生。实验室检查示CPK为14050 U/L，确诊为横纹肌溶解。众所周知他汀类药物可引起横纹肌溶解，PGB与之合用可能增加发生横纹肌溶解的风险。 2.12 肝脏毒性

PGB导致肝脏损害非常罕见。2004年至2008年美国报道的300例药物诱导的肝脏疾病中，没有与应用PGB相关的报道^[16]。2011年，Sendra等^[20]报道了1例59岁淋巴瘤的男性患者，因神经性疼痛，每日口服25 mg PGB治疗。治疗14 d后出现左踝部水肿，肝酶水平升高(ALT：1582 U/L，AST：907 U/L，GGT：510 U/L)。停用PGB，肝酶水平逐渐恢复至正常范围。低剂量PGB的应用和短时间的肝酶水平升高提示此为特异性反应。 2.13 其他

在一项关于PGB不良反应的系统性综述和随机对照试验的Meta分析中，与PGB应用相关的不良反应除上述以外还包括眩晕、共济失调、平衡障碍、复视、视物不清、弱视、震颤、思维异常、欣快感、外周水肿、疲乏、无力、口干、便秘，且呈剂量依赖性，随PGB每日剂量的增加，不良反应发生率增加^[21]。 3 PGB耐受不良的可能机制

PGB是一个α2-δ配基，具有止痛、抗焦虑、抗惊厥的活性。α2-δ是一个辅助蛋白，与电压依赖性Ca2+通道联系在一起。PGB主要作用于广泛分布在外周和中枢神经系统的电压依赖性钙离子通道突触前α2-δ亚单位，与α2-δ亚基强有力的结合，是加巴喷丁的6倍以上^[1]，可减少神经末端Ca2+的内流，因此可减少谷氨酸、去甲肾上腺素、P物质等神经递质的释放。PGB与GABAA和GABAB受体相互作用并无药理活性，它具有脂溶性，可通过血脑屏障^[22]。PGB能改变神经递质传递,可能是引起各种中枢神经不良反应的原因。 4 避免耐受不良的策略

PGB在临床上应用发生耐受不良的报道日益增多，如何在保证PGB疗效的基础上，尽可能的避免其耐受不良的发生值得探讨。在临床应用PGB时首先应遵循PGB的适应证。其次，应严格控制PGB的用量及撤药方式。常用起始剂量为150 mg/d，每天分2次或3次口服，一般1周后可加量到300 mg/d，最大剂量不宜超过600 mg/d。根据PGB药物流行病学调查显示，其起始剂量、每天最大摄入量及撤药方式都与耐受不良的发生有关。Zaccara等^[21]研究显示，PGB 300 mg/d组的不良反应发生率明显高于150 mg/d组，而PGB 450 mg/d组的不良反应发生率明显高于300 mg/d组，600 mg/d组的不良反应发生率明显高于450 mg/d组。Oaklander等^[9]报道的案例中患者因突然停药而出现了耐受不良的症状。另有文献报道带状疱疹后神经痛的患者，PGB每日剂量增加到600 mg时，疗效未见增加，反而耐受不良的发生率升高^[16]。糖尿病性外周神经痛的患者，PGB每日剂量超过300 mg后，也不会增加疗效，只会增加耐受不良发生的风险。 5 PGB成瘾性

迄今为止，PGB作为很多领域的治疗药物已被广泛认可，一些案例和流行病学研究提示PGB可能已经被滥用，尤其是在有物质依赖性的个体^[23]。一些个案报道和数量有限的研究结果引发了PGB可能引起成瘾行为的争论。然而，目前仍缺乏这方面的有效证据，也没有一些对PGB滥用和产生依赖可能性的确切的评估方法。Gahr等^[24]统计了德国联邦药品和器械研究所(BfArM)数据库与PGB滥用和依赖性相关报道的全部资料数据，共有55例PGB滥用或产生依赖性的报道，患者平均年龄36岁，男性占64%，平均每天PGB使用剂量为1424 mg，目前存在有多种药物成瘾性或之前有过多种药物成瘾性的病例分别占40%和42%。2008年，PGB滥用或产生依赖性首次被报送至BfArM，近几年类似报道有增加趋势。2011年，瑞典和法国药物安全中心和欧洲药品和药品成瘾性监测中心有30例关于PGB出现依赖性、滥用现象、戒断症状的报道，大多数是由于未经授权过度增加PGB剂量和联合使用其他药物所致。 6 结束语

虽然PGB具有良好的耐受性，但随着其在临床的广泛使用，耐受不良的现象时有发生，多呈剂量依赖性。PGB耐受不良的具体作用机制目前尚不清楚，需进一步研究。从小剂量开始逐渐增加至个体最佳治疗剂量，每日最大量不超过600 mg，根据个体病情逐渐缓慢减量、逐步撤药等将有助于避免耐受不良的发生，也可阻止PGB滥用和成瘾性的发生。