表观遗传学是与遗传学相对应的概念，指在基因的DNA序列没有发生改变的情况下，基因功能发生了可遗传变化，并最终导致了表型的变化。表观遗传调控的方式主要包括DNA甲基化，组蛋白修饰以及小RNA调节三种。而组蛋白修饰作为表观遗传学调节中的主要调节方式，又包括甲基化、乙酰化和磷酸化等。其中，乙酰化和去乙酰化修饰在脑胶质瘤的发生和发展过程中扮演了重要角色，目前已知的HDAC酶共有18种，分为4类，广泛的分布于多种组织中，在不同的组织，生命过程中不同的HDAC的功能不同，如HDAC1与肿瘤血管增生有关而HDAC4则与肿瘤细胞增生蛋白相关^[1]。

研究表明，HDACs在脑组织中的过度表达与肿瘤的发生关系密切^[2]，进一步研究表明，其参与了肿瘤细胞增殖、分化、凋亡等多个过程^[3]，还可对特定蛋白进行转录后修饰^[4]，干扰正常细胞代谢过程，而HDACIs可以逆转HDACs表达过度所造成的调节紊乱，两者形成一个平衡。因此，HDAC常常被认为是具有发展前景的抗癌药物靶标，而HDACs则是一类具有抗肿瘤组织而不损伤正常组织潜力的药物。详细阐明脑胶质瘤发生的组蛋白乙酰化修饰调节机制，可为胶质瘤的治疗，以及HADCIs的临床应用提供可能性和理论基础。 1 组蛋白乙酰化修饰概述

乙酰化修饰是指在蛋白质分子上结合一个乙酰基分子，改变了蛋白原有的空间结构，导致蛋白质功能发生变化。19世纪60年代Vinvent^[5]提出了组蛋白乙酰化修饰的概念，真核细胞染色质的基本组成单位是核小体，由核心组蛋白(H2A、H2B、H3和H4)、H1和DNA组成，核小体结构修饰是复制、转录、翻译和修饰过程中的关键步骤之一，组蛋白乙酰化修饰是指在核心组蛋白的N末端尾部暴露在核小体表面并可发生共价修饰，通过改变蛋白间的力学变化，导致其空间构象发生变化，修饰后的蛋白质功能改变，可以对细胞内的各类通路进行精确的调节与控制^[6]。 2 组蛋白乙酰化修饰与脑胶质瘤

研究表明^[2,7]HDAC在脑组织中的表达异常可以直接引起肿瘤发生。Milde等^[1]发现，HDAC5、9的表达水平与髓母细胞瘤恶性程度正相关，而与预后负相关，预示HDAC5、9在髓母细胞瘤危险度分级中可作为一个独立的危险评估因子或成为未来髓母细胞瘤治疗中一种新型的药物靶点。另一项研究指出^[7]，高表达HDAC8的病人，常伴随一些预示不良预后的指标如1p和11q畸变等的表达，肿瘤的恶性程度也较高，而在胶质瘤细胞系中敲除HDAC8后，则会抑制胶质瘤细胞增殖。除了HDAC与脑胶质瘤的直接作用关系，HDAC调控异常的间接致癌作用也不容忽视。在髓母细胞瘤中，HDAC4的高表达可导致细胞内与胞质运输有关的微管蛋白过度去乙酰化，促使肿瘤细胞增殖活跃，而使用组蛋白去乙酰化酶抑制剂(histone deacetylase inhibitor，HDACI)处理髓母细胞瘤细胞系后发现，HDAC4表达水平降低，微管蛋白呈乙酰化修饰，肿瘤细胞有丝分裂受阻，细胞增殖抑制^[1]。Yang等^[8]也发现，在脑胶质瘤中，HDACs水平的高表达可引起人端粒酶催化亚单位(hTERT)和端粒酶活性增高，促使胶质瘤肿瘤细胞生长活跃，而HDACIs可以通过Akt蛋白激酶依赖的信号调节通路，降低hTERT的磷酸化水平，从而最终降低端粒酶的活性，减弱胶质瘤细胞的增殖活性。 3 HDACIs的分型与机制 3.1 HDACIs的分型

HDACIs靶向作用于HDAC，主要通过抑制HDAC活性使组蛋白乙酰化程度升高，引起染色质重组，造成目的基因转录活化或抑制。根据其化学结构，HDACIs通常分为^[9]：氧肟酸盐类，如古曲抑菌素A(trichostatin A,TSA)和辛二酰苯胺异羟肟酸(suberoylanilide bishydroxamine，SAHA)，主要作用于Ⅰ型和Ⅱ型HDACs；短链脂肪酸类，如丙戊酸(valproic acid，VPA)，丁苯酸钠，主要作用于Ⅰ型和Ⅱa型HDACs；环形肽类，如Trapoxin和Apicidin，Trapoxin主要作用于Ⅰ型和Ⅱa型HDACs，Apicidin，在较低浓度范围时能够抑制HDAC2和HDAC3的活性，在较高浓度时能够抑制HDAC8的活性，但并不影响HDAC1或Ⅱ型HDAC的活性；苯甲酰胺衍生物类，如恩替诺特(entinostat，MS-275)，主要作用于HDAC1、2、3和9，经口服后能够很容易地透过血脑屏障，未观察到明显的毒副作用。 3.2 HDACIs抗胶质瘤的作用机制 3.2.1 细胞周期停滞、促细胞分化、诱导细胞凋亡

Sun等^[10]研究报道，TSA可引起组蛋白高度乙酰化状态，减弱P70S6蛋白激酶(P70S6K)磷酸化的作用，同时促使微管蛋白乙酰化，提高微管蛋白之间的黏附作用，形成异常的纺锤体，抑制细胞分裂，并上调肿瘤抑制基因p21WAF1的表达，从而达到细胞周期的阻滞作用；体外实验发现^[11,12,13]，VPA不仅能促使细胞停留于G2/M期，还通过上调细胞膜上Fas和MICA/B的表达，激活Fas和NK细胞诱导的杀伤途径，增强癌细胞自我溶解作用，最终导致细胞凋亡。Mandl-Weber等^[14]试验表明，一种新型的HDACIs：Resminostat，可以通过抑制HDAC1、3、6的活性，促使H3乙酰化并激活Caspases3、8和9通路导致肿瘤细胞凋亡，同时减少细胞周期蛋白D1、CDC25A、CDK4和pRb的表达，阻滞细胞停留在G0/G1期。Stankov等^[15]证明，与一般抗肿瘤药物相比，HDACIs还可通过抑制细胞自噬作用针对性的诱导肿瘤细胞凋亡，而正常细胞不受影响。 3.2.2 抑制肿瘤细胞的迁移、浸润

Yasui等^[16]在胃癌组织中发现，组蛋白H4的乙酰化水平与肿瘤的浸润深度和淋巴结的转移数目呈负相关，提示组蛋白乙酰化水平可能与肿瘤细胞的浸润和转移程度有关，而应用TSA治疗后，多种抑制肿瘤细胞迁移蛋白的基因得以转录激活，表达出相应的产物如基质金属蛋白酶抑制剂和nm23H1/H2(一种细胞迁移抑制蛋白)，从而抑制了肿瘤细胞侵袭及转移。另外，RECK是一种膜锚定糖蛋白,可负调节基质金属蛋白酶(Matrix metalloproteinases,MMPs)和抑制肿瘤转移和血管生成^[17]。TSA可以扭转HER-2/neu通过细胞外信号调节激酶ERK通路对RECK的抑制作用，增加RECK的转录，同时降低基质金属蛋白酶2和9(MMP2、MMP9)的活性，显著地抑制肿瘤细胞的侵袭和迁移能力^[18]。Aquhdassi等^[2]还发现，胰腺癌浸润性扩散和转移的早期形成与E钙粘着蛋白缺失有关，其表达受HDAC1和HDAC2调控，HDAC1、2过表达可降低E钙粘着蛋白水平，使肿瘤细胞播散及转移能力增强，而HDACIs可抑制HDAC的活性，从而降低肿瘤细胞的增殖和迁移能力。Liao等^[3]证实，HDAC通过影响E钙粘着蛋白基因RNA转录后修饰，使其RNA剪切与拼接时产生错误，导致E钙粘着蛋白合成受阻。E钙粘着蛋白表达下降会进一步增加上皮细胞-间质转型(epithelial-mesenchymal transformation,EMT)过程，使得具有极性上皮细胞型的肿瘤细胞向具有活动能力的间质细胞分化并获得侵袭和迁移能力，最终导致肿瘤细胞迁移能力增强。HDACIs可以逆转HDAC导致的E钙粘着蛋白的转录后修饰异常，使其重新表达，从而抑制了EMT过程，由此产生抑制肿瘤迁移抑制的作用。 3.2.3 抑制肿瘤组织的血管生成

近年来研究发现，HDACs与肿瘤血管生成有密切关系。HDACs在肿瘤组织中表达增加，高表达的HDACs可引起抑癌基因P53等转录受阻，血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)等转录增多，从而刺激肿瘤血管生成^[19]。Deroanne等^[20]证实，TSA能增加人类脐带血管内皮细胞中一种被认为是VEGF的竞争因子臂板蛋白3(semaphorin III)的转录，抑制VEGF受体和神经纤维网蛋白1的表达，进而抑制细胞血管生成。Osuka等^[21]发现，VPA可以抑制神经胶质瘤细胞分泌VEGF因子，并能够直接抑制神经胶质瘤血管生成。同时在神经母细胞瘤中。 4 HDACIs联合应用化疗药物

目前脑胶质瘤的根治方式仍是采用肿瘤全切除加以术后的辅助化、放疗。而传统化、放疗的主要作用机制是通过破坏DNA的合成来杀伤和抑制高增殖状态的肿瘤细胞，对正常细胞也会产生杀伤效应。由于药物对肿瘤组织的选择性较差，导致体质较弱的患者对药物的耐受性不强。HDACIs类药物可以杀灭肿瘤细胞而对正常细胞不产生明显的杀伤作用，同时其与经典化疗药物联合使用可有协同作用，HDACIs(如VPA)与胶质瘤经典化疗药替莫唑胺的联合应用在体外实验中可以明显增强抗肿瘤治疗效果，提高药物的效能^[22]。 5 展望

HDACIs作为一种新型的抗神经胶质瘤的化疗药物，主要是通过改变组蛋白的乙酰化程度来调节目的基因的转录，最终引起细胞周期阻滞，抑制胶质瘤细胞增殖，诱导细胞分化和凋亡。在体外实验中，无论是单独应用还是与其他药物联合化疗或放疗，都取得了明显的抗肿瘤效果，近年来已有HDACIs类药物进入I期临床试验。如Resminostat，应用于19例晚期实体肿瘤病人后，研究者发现约11例患者的病情得以稳定，而1例转移性癌症患者的肿瘤体积减少了27%。试验证明^[23]，在最大耐受剂量范围之内，Resminostat是安全且有效的抗肿瘤药物。随着对HDACIs及肿瘤发生机制的不断深入认识，HDACIs在抗肿瘤尤其是恶性胶质瘤的治疗领域中会有更大的突破和进展。但HDACIs仍存在着一些问题，如HDACIs对HDAC特异性识别作用，HDACIs是通过何种途径，能杀伤肿瘤细胞而对正常细胞无明显杀伤作用，具体机制尚有待进一步研究。另一方面，HDACIs现在面临的问题是个体差异，如何将SNP信息纳入来指导个体化治疗，是未来的研究方向。